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realkaka木虫 (小有名气)
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[求助]
sybyl中的配体提取和准备问题
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本人做药化合成的，最近想用点设计的软件找点灵感，所以翻遍各大论坛，下软件，看视频，读教程，但是无奈没有人指导，遇到问题只能来求助了。 问题比较琐碎，请高手不吝赐教。 1，我做的靶点是个蛋白，从PDB下载下来的文件里，并没有真正意义上的配体，只有一些个天然的小分子底物，占据了两个较明显的疏水区域，这样在用sybyl做Surflex-Dock，Prepare大分子蛋白时，需要提取一个底物吗（其中一个天然底物小分子占据了其中一个疏水区域，推测药物作用的位置在这附近）？还是直接把所有的都删掉？ 2，第二步生成Protomol时，该选择什么模式？如果用Automatic的话，两个疏水区域都会被选中，太大了。如果上一步中留下那个天然底物当作“ligand”，选择Ligand模式，感觉又不是很精确。有文献报道药物作用位置在某个氨基酸附近的疏水区域，这样我选择Residues模式，半径该怎么定义？ 3，配体的准备。我从bindingDB下载下来一些sdf格式的分子库，需要选择什么模式进行Prepare？是不是Surflex_for_Searching？还有一个模式是Docking〉1_Conformation,什么情况下会用到？我每次用这个模式都提示错误，什么Fatal ！No output…… 4，对于配体的准备，只需要上面这个步骤吗？我看到视频教程里还有什么动力学什么多少步之类的，需要吗？ 问题琐碎，不要见笑哈。希望有朋友可以指教一下。 |
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realkaka
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2楼2011-09-11 20:42:58
icedreamer
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【答案】应助回帖
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ghcacj(金币+5): 谢谢 2011-09-13 18:12:36
jiaoyixiong: 回帖置顶 2011-12-03 13:50:09
jiaoyixiong(金币+5): 感谢提供经验 2011-12-03 13:50:43
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御剑江湖(模拟EPI+1): 谢谢多次详细解答！ 2011-12-21 19:06:59
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jiaoyixiong(金币+5): 感谢提供经验 2011-12-03 13:50:43
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御剑江湖(模拟EPI+1): 谢谢多次详细解答！ 2011-12-21 19:06:59
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我和你做同样的研究，也是蛋白和小分子对接..... 1.既然你是用其它小分子配体对接，那当然是要把下载的蛋白里面自带的小分子给删除，这样才能把结合口袋暴露出来..... 2.在你已知结合口袋的情况下，请选择residue模式，这样就可以找到你所需要的promotol，radius的话无所谓，T值和B值要稍作调整以得到protomol,以得到最佳的对接得分..... 3.配体的准备我都是自己手绘的，基本没试用过ligand preparing，不好回答... 4.动力学模拟MD是同源模建一个模型后，检验所建模型的合理性和稳定性的步骤，与分子对接基本无关.... 只能回答这么多了，希望对你的实验有所帮助.....  |
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realkaka3楼2011-09-13 09:13:12
realkaka
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4楼2011-09-13 20:07:24
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御剑江湖(金币+3): 谢谢 2011-12-21 19:05:42
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realkaka(金币+5): 2011-12-19 11:47:18
御剑江湖(金币+3): 谢谢 2011-12-21 19:05:42
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Threshold, is a factor determing how much the protomol can be buried in the protein. Increasing this number will decrease the volume. Using a very small number will greatly increase the time it takes to generate the protomol. Bloat, canbe used to inflate the protomol and include nearby crevies. 就是这两个参数....  |
6楼2011-12-19 09:06:23
PSA
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御剑江湖(金币+5, 模拟EPI+1): 已经在板块看见PSA回答问题，授予EPI表示感情，呵呵 2011-12-21 19:07:35
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realkaka(金币+5): thank you 2011-12-20 09:10:20
御剑江湖(金币+5, 模拟EPI+1): 已经在板块看见PSA回答问题，授予EPI表示感情，呵呵 2011-12-21 19:07:35
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从PDB下载下来的文件里，并没有真正意义上的配体，只有一些个天然的小分子底物 这个靶点的共晶结构很少吗，如果可以的话你应该找个对你对接最有利的PDB code. 请参考并批评指正： 下载蛋白与配体小分子复合物（在linux系统下，应用sybyl8.0_surflex docking） Step 1: Extract ligand 首先打开复合物的pdb文件，edit/extract/atoms/monomers/substructers/choosing ligand/ok，出现M2： 通过上述方法配体提取完毕。 将提出的配体按照加氢，能量优化，name molecules, save as，这样得到我们用来进行对接的配体小分子lig_extract.mol2 通过这种方式来验证一下对接的可靠性。 Step 2: Preparation protein 首先edit/delete/substructures(比如，水分子，以及不需要的杂原子等)，接下来是Biopolymer/prepare structure/structure preparation tool/analyze selected structure/add hydrogen, add charges(kollman uni, ligand(none), water无)，然后先name molecule, 再save as 通过上述方法蛋白准备完毕。 Step 3: Surflex_docking Applications/docking suite/dock ligands/define(第一次同样的东西，先自定义)，目的是读入上步准备的蛋白，然后定义活性位点有三种方式，像有配体小分子的可以选择ligand, 然后读入提取的配体小分子，Generate/ok，接下来读入配体分子，可以将多个分子之前读进来，用mol areas选近来，这样就可以进行对接了。 可以将结果存成PDB,用pymol显示结果 Step 4: Show hydrogen bond View/display H-Bonds/dynamics View/undisplay atom/atoms/monomers/choose aa with H-bond/invert View/display style/label/substructure/atoms/monomers(选中aa残基) 祝你好运 |
7楼2011-12-19 16:25:40
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