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我国新药研究开发的进展与分析
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我国新药研究开发的进展与分析 蔡年生 1 新药研究开发领域概况 近年，一方面随着世界技术革命的突飞猛进，分子生物学、细胞生物学、生物工程、组合化学、超微量分离分析技术和药物分子设计、计算机科学等学科的迅速发展，为寻找新药提供了新的作用靶点、新的作用机制、新的技术方法，使药物研究领域出现了崭新的面貌；另一方面，随着国际药品市场竞争的日趋激化，许多跨国制药集团加强国际合作，强强联合、重组联合，进一步强化了新药研究开发的力度，投入新药研究开发的费用增至销售额的15%～20 %，组织庞大的科技队伍，不断扩大研究领域，将生物医学基础学科研究出现的新理论、新技术迅速运用到新药研究之中，如定向设计各种靶分子，研究成功了受体的阻滞剂和兴奋剂、酶的抑制剂与激活剂以及通道的阻滞剂等一系列新药，在当今发现新药越来越困难的情况下，使世界每年首次上市的新药仍能保持在40～50个左右，1998年上市新药仅38个，但有关分析认为多数量虽少，质量较高。其中日本约占1/3，美国占1/5，欧共体10国占1/3。我国虽在实施药品专利与行政保护后，重视与加强了创新药物的研制，但力度太小，投入太少，短期内难见成效，90年代上市新药仅有2个，所占世界份额极低。 近年各国新药研究开发的重点与热点集中在抗感染药、心血管病药、抗肿瘤药和神经精神系统药，它们排列在上市新药的前四位。我国上市新药中前三位的类别依次为抗感染药、心血管病药与解热镇痛药，与国外有一定差异。 *m Vj}@4 生物技术药物是世界各国研究开发的热点，据统计，美国正式投放市场的生物工程药物达40余种，进入临床试验的有300多种。我国生物技术的研究开发起步较晚，但跟踪仿制，发展迅速。经过10多年的努力，在基础设备，尤其是在上游、中试方面缩小了与国外的差距，目前已有10多种基因工程药物和1种疫苗批准上市，已基本做到国外有的产品我国也已上市或正在研究开发中。 2 我国新药研究开发的主要进展 我国自1993年实施药品专利保护以来，创新药物研究开发得到了国家及有关部门的高度重视与支持，成立了由原国家科委牵头、18个部委组成的国家新药研究开发协调领导小组，增加了经费投入，并针对新药研究开发程序中的技术关键与薄弱环节，制定与实施了国家医药技术创新<1035>工程，即2000年前研制成功10个创新药物，建立5个新药筛选中心、5个药物安全性评价中心（GLP）、5个新药临床试验中心（GCP），作为“九五”期间面对知识产权挑战的一个应急专项行动。 NG#6ZF @@ 经过将近5年的努力，<1035>工程进展顺利，已取得一批成果。 $|th2tU) 2.1 创新药物研究 1994～1998年面向全国征集新药研究1 600多项，择优支持240项。其中属于重点项目资助的80多项，包括I类新药60多项。目前已获国家I类新药证书的有3项，已批准临床试验的I类新药有18项，另有一批项目已完成或基本完成临床前研究工作。有15个项目已申请国际和国内专利，其中3个项目获国外化合物专利，另有5个项目正拟申请国外化合物专利。 w_ "#6Lo 除支持研究创新药物外，也支持了少数中药复方的二次开发，亦取得了成效。复方丹参滴丸和银杏制剂银可灵已通过FDA的新药临床申请，并允许在国内进行预临床研究。 vas"Hay 此外，为培养造就跨世纪医药研究人才，自1994年设立了博士基金，支持了75个专题，通过项目实施，涌现了一批中、青年学术带头人，不少已走上了领导岗位。 :uD`Q4}HR 2.2 启动筹建了6个新药筛选中心和重点实验室 根据依托单位现有工作基础，在筛选药物的作用对象上各有侧重，突出重点：中国科学院上海药物研究所较全面地筛选包括抗感染、抗肿瘤、抗病毒、神经系统、免疫系统、生殖系统以及心血管系统等方面的药物；中国医学科学院药物研究所主要针对心脑血管疾病、神经精神性疾病进行药物筛选；北京医科大学药学院侧重抗肿瘤药及免疫药物的筛选；中国医学科学院医药生物技术研究所主要从微生物来源筛选抗肿瘤、抗病毒、抗耐药细菌的抗生素及各种生理活性物质；福建微生物研究所侧重小单孢菌来源的药物筛选；此外，多探索新药筛选工作的新模式，支持研究院所与企业合作的新逆行机制，组建了由中国药科大学与新华药厂合作的“新中新药筛选重点实验室”。这些中心和重点实验室本着边建设边筛选的原则，精选骨干、组建队伍、引进技术和人才。编制了化合物样品数据库及筛选管理系统，规范了各筛选环节的标准操作规程，初步制定了在化合物的征集、管理、筛选和出具筛选报告等一系列环节中相应的管理条例。目前已征集和筛选了数千个化合物、几万个药次，已初筛出一些活性化合物供进一步研究开发，微生物药物筛选方面也已采样、分离了几千株菌供筛。 ? ']n)b{Q= 2.3 筹建了3个新药安全评价研究中心（GLP）、3个GLP重点实验室 3个中心分别设在军事医学科学院毒物药物研究所、上海医药工业研究院、中国药品生物制品检定所；3个实验室分别设在广州医药工业研究所、浙江医学科学院、沈阳药科大学与沈阳化工研究院合建。各中心及重点实验室普遍建立了有效的组织管理体系，建立健全实验指挥系统及质量保证体系；制定了标准操作规程SOP；设立了QA检查制度；对实验动物实行规范化管理和使用，并加强相关人员的技术培训，几年来已完成几十个新药的几十项安全性评价研究任务。 Y]<* 7d? i 2.4 筹建了10个新药临床试验研究中心（GCP） 1994年分别在上海医科大学中山医院及华山医院、哈尔滨医科大学、北京医科大学临床药理研究所筹建心血管药物和抗感染药物临床试验研究中心，以后又陆续在北京协和医院、医科院阜外医院及肿瘤医院、广东中山医科大学肿瘤医院、广东省中医院和中国中医研究院西苑医院分别筹建综合性多学科、心血管、肿瘤和中药的临床试验研究中心。各中心按GCP规范的要求加强人员培训，开设I期试验病房，成立了医学伦理委员会，建立知情同意书制度，加强药品档案管理。其中有些单位已具备了接受国外样品进行临床试验的能力，几年来已完成或正在进行临床试验的新药达100多个，包括10多个I类新药及部分进口药。 uB$z&Ki 2.5 推动中药现代化 “九五”期间在上海、广东启动组建了两个“国家中药制药工程技术研究中心”，专门从事中成药的制药新技术、新制剂的工程化研究和产业化拓展。几年来中心在中成药的提取、分离、纯化工艺、制剂等新技术应用方面作了许多研究，取得一些进展。 :i0>_gQ 8/q`aT 3 我国新药研究开发的现状分析 qbZl*"IB 目前由国家招标立项的新药，其来源基本涵盖了全国主要从事新药研究的单位，尤其是重点医药研究院、研究所及大专院校，具有一定的代表性，能基本反映出我国新药研究开发的现状和总体水平。所立项研究的新药是在我国现实情况下，一批可利用、开发的资源，不但从中可以研究成功一批新药，还可积累多方面的示范性研究开发的经验。 iy38 T2 3.1 我国新药研究开发水平有所提高 近年我国密切注视国际上新药研究开发的新进展，积极吸取先进的新技术、新方法。尤其在国家支持建立的新药筛选中心和重点实验室，已注重研究建立了一批细胞水平、分子水平乃至基因水平的筛选模型，使新药筛选逐步从经验式、机遇式的普筛向以新理论为指导的定向设计过渡，并积极掌握自动化实验技术，进行了高通量筛选的尝试；不少单位应用计算机辅助设计技术设计出一批有开发前景的新结构化合物，如上海药物所现已具有用于分子模拟和药物设计的完整软、硬件，并已在抗菌药物氧氟沙星类似物、抗老年性痴呆药物石杉碱甲类似物、多巴胺受体阻滞剂及凝血酶抑制剂等药物的分子设计方面取得了重要阶段性成果；一些单位已开始以体内的活性成分为模板设计新药，如人工合成甲状旁腺素的活性片段，应用现代生物技术研制重组人新型肝细胞生长因子等；尤其在选择中药的活性成分进行结构修饰，获得具有特色的新结构化合物方面取得不少成功的例子，如根据香茶菜的有效成分进行结构改造，获得了具有抗肿瘤作用较强的新结构化合物。所有这些进展都标志着我国新药研究的开发水平有所提高。 :F.,5 n>= 3.2 新药研究开发创新能力差 w$r 1? 7 3.2.2 已批准立项在研的I类新药中，全新结构的化合物很少，是全新化合物又有专利保护的更少；多数是已知结构的化合物发现了新用途，或已知药物的结构类似物，它们当中相当一部分因已发表或其他原因已不能申请专利；在研的生物技术产品，基本上是国外已进入Ⅱ、Ⅲ期临床，我国跟踪抢仿，无论是在下游技术还是知识产权方面都存在较大的风险性；研究开发中药本是我国的优势，但I类中药的有效单体要求纯度在98%以上，在分离、纯化过程中遇到的技术问题较多，且往往纯度与药效不完全成正比关系，毒性却有可能越纯越大，因此在研的I类中药不多，几年来选择立项的不足10个。 3LZg1`zQn_ 3.3 在研新药成熟程度差、进展速度慢 不少新药在立项时就已进行过多年甚至十多年的研究，但由于研究内容与方法均不规范，与新药审评的要求相距较大，立项后需重新设计研究，事倍功半。此外在漫长的研究周期中，由于经费、人员、协作、技术等多方面因素的影响，使研究进展缓慢，因此即使已获得专利保护的I类新药，等开发成功，很可能专利已经或即将过期。 aCGsAlD! 3.4 重复研制的现象有增无减 近年新药研究开发中除继续存在低水平重复仿制外，又出现了热门项目一哄而上、“高水平”重复研制的现象。如生物技术药研究过多地集中在几个热门品种上，据有关专家统计，研究G-CSF的有16家，GM-CSF的有19家，研究开发EPO的有16家。从全国范围来看，部门之间、单位之间均缺乏统一部署、及时协调与得力的管理。药品也与其他商品一样，必然受市场规律及临床需求的制约，重复研制势必造成人力、资源、经费尤其是时间上的巨大浪费。 G w-4I4P$ 3.5 药物给药系统的研究项目极少，未受到足够重视 药物给药系统研究或制剂研究，对发挥药物疗效、减少毒副作用关系极大。我国制剂研究长期滞后，约有2/3的原料药只有一种剂型，且传统制剂和低水平重复的制剂多。如据统计，我国氧氟沙星制剂已申请新药证书108份，生产文号148份，其中单注射液就有40个厂家生产。相反，缓控释等新剂型很少，许多国际上先进的剂型仍处于空白状态。所以在新药基金的招标范围内，包括“跟踪国际先进水平的新剂型及与制剂相关的新材料、新工艺、新技术的研究开发”。但几年来申报新药项目中涉及制剂研究的不多，少数与制剂有关的项目也多是研究颗粒剂、胶囊、冻干剂等老剂型，个别的研究脂质微囊、靶向给药、缓控释等新剂型，能立项研究的极少，说明药物给药系统研究至今尚未受到足够重视。 wvptZ 9 x 6|4.b% 5 4 制约我国新药研究开发的主要因素 KQs:Y.S 4.1 药物筛选工作滞后 对大量化合物进行筛选，发现具有生物活性的先导化合物是研究开发新药的源头。由于我国长期以仿制国外药品为主，必然不重视新药筛选及相关基础研究，筛选模型落后，技术方法陈旧，至今没有建立起比较完善的药物筛选系统。近年虽开始加强药物筛选工作，研究建立了一些新的筛选模型，但因缺乏新化合物的累积，供筛样品太少，短期内难见成效，这种矛盾还将会随时间的推移和研究水平的提高而更加突出，成为制约我国新药创制工作的“瓶颈”。 agx'D1*u 4.2 新药研究与产业化条件差 长期以来，我国新药研究从样品筛选开始到进行新药的药效学、毒理、临床、质量控制、生产工艺等研究的全过程，均缺乏规范化的管理，试验条件和方法比较落后，没有严格的评价标准，因此我国即使创制出新药也得不到国际上的认可，难以进入国际市场。“九五”期间，我国虽已按国际GLP，GCP，GMP等规范化标准进行建设，但目前尚处于起始阶段，要达到国际标准，还有较大差距。 qVVt_W 4.3 新药研制的经费投入严重不足、经费管理体制不尽合理 在发达国家新药研究开发主要在大公司的研究所、国家实验室、大学实验室进行，企业投入达年销售的15%～20%，政府亦提供相当大的科研基金，平均开发一个新药投入2.5～3亿美元以上。国内新药研究主要靠政府投资，由1987年开始设立的新药基金，只能选择少数课题给少量的启动经费，1993年以后国家虽加大了投入，但对全国的创新药物研究开发来说，无疑仍是杯水车薪。 h<. xC#W 在经费的管理体制上也存在许多问题。如对立项研究的新药，采取所谓“滚动式”支持的办法，一年一度的申请、评审及中期评估，不仅使好的苗头难以及时获得立项资助，即使已中标立项的新药也总处于不断等米下锅的状态，很难保持研究开发的连续性，这种经费管理的办法，大大拖延了工作进度。同时科研经费的奇缺，也是造成长期设备陈旧、技术落后、人才流失的主要原因，成为制约我国新药研究开发的最主要因素。 RS40 ofkz 4.4 信息科学研究与信息技术应用跟不上新药研究工作需要 随着科技水平的提高，新技术、新方法的不断应用，大大加快了新药研究开发的速度，如当今研究开发新药应用最广泛的组合化学与高通量筛选，涉及大量生物学和化学数据的产生与使用，必需有良好的信息管理系统，借助计算机信息技术，对这些大量的数据进行管理分析，才能获得最佳的效果。我国目前基本上还是应用传统的数据处理与管理方法，已远远不能适应现实工作的需要。此外，由于信息不全、不准确、不及时，造成选题失误、投资失败的现象也时有发生。这些都大大制约了新药研究开发的效率。 zs 9EVx{ }f[h120VN 5 对加强我国新药研究开发的几点看法 z:*`# > 5.1 把加强药物筛选放在更重要的位置 从1993年我国实施药品专利保护，尤其是“九五”期间实施＜1035＞计划以来已经历了多年的新药申报、立项，过去各单位长期累积可供深入研究的新药苗头所剩不多，可选择抢仿的新药也廖廖无几。要实现新药研究开发由仿制为主向创新为主的战略转移，加强新药筛选将占头等重要的位置。据统计，国际上新药研究的成功率为万分之一，这就需要大量化合物的储备和对化合物进行大规模的筛选。首先要加强与药物筛选相关的生物医学基础研究，建立一批微量、快速、准确的筛选模型，提高筛选成功率；第二是研究药物筛选技术，加快筛选速度，实现高通量药物筛选；第三，广开天然与人为资源，获取大量供筛样品，建立大规模的药用样品资源库。 `s9Nm1[6> 5.2 制定有利于新药研究开发的政策，是促进我国新药自主研究开发体系形成的关键与保证 在我国新药研究开发主要靠政府支持的情况下，今后一方面需要国家大幅度增加投入，同时更需要制定有利于制药企业投资新药研究开发的政策，使企业逐渐成为新药研究开发投资的主体；同时要不断加强和完善药品专利和商标等工业产权的保护，保证投资新药的企业对该专利产品的生产和销售在保护期内拥有独占权。有了政策保证，企业才有投资新药研究开发的积极性与可能性，才能逐步建立起以企业为主体的新药自主研究开发体系，建立起市场、研究开发及生产一体化的运行机制，也才能使我国新药研究开发步入良性循环。 bf/Ykz[x 5.3 加强管理，组织分工协作，立足于提高我国新药研究开发的总体水平 新药研究开发是高科技多学科密集的系统工程，需要多学科相互渗透与结合、研究与开发紧密衔接。在这个过程中，研究所之间、研究院及研究所与企业之间需要合理的组织分工；另一方面在确定新药研究的方向与选题过程中，大院、大所应以创新为主，不同类型的研制单位应当逐步地调整自己的研究层次，以提高我国新药研究开发的总体水平。 @SqfS#_z 5.4 发展药物制剂研究也是我国新药研究开发的重要组成部分 制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一个跨国制药公司的主要原因之一。针对我国国情，口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，所以首先要加快研制和推广口服缓控释制剂。同时积极研究开发国内尚处于空白的新剂型，如靶向制剂、透皮吸收制剂等。组织多学科合作攻关，以期提高制剂设计与工艺水平。 #%?,I@rmJ 5.5 加强信息科学研究与信息技术应用是新药研究开发进一步发展的必然要求 由于新技术、新方法的广泛应用，信息技术已不仅仅在筛选阶段作为数据分析的手段，而是贯穿于整个研究开发过程的各个环节。而且，随着新药研究开发流程的向前发展，对局部数据管理的需要将逐渐过渡为对集中数据管理的需要，所以除各环节建立信息管理系统外，还需研究建立集中信息管理系统，使开发项目的全面管理成为可能，并为开发过程的管理决策提供更充分的依据，此外，还有助于避免因信息不通而发生昂贵的重复研究。 ai[PE\p 5.6 加强国际交流与合作，从一般性的交流走向实质性的合作 交流合作的重点主要放在海外留学人员身上。改革开放后出国的留学人员中已涌现出一大批新药研究开发的拔尖人才，吸引和帮助他们与国内学者进行合作，逐渐在国内形成一个稳定的研究与工作基地，是今后引进人才的主要方式。既使海外留学人员能实现为国服务的愿望，也是国内科学研究通过海外留学人员的作用实现与国际接轨的有效途径。 [ Last edited by cpu5306 on 2006-9-19 at 13:30 ] |
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