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小木虫论坛-学术科研互动平台» 网络生活区» 有奖问答 » 有奖问答完结子版 » 学术实验 » 求助：****制剂申报资料全套模板（化药1、2、3、类等）(取消求助)
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风车田

荣誉版主 (知名作家)

偶尔回来看看。。。

[求助] 求助：****制剂申报资料全套模板（化药1、2、3、类等）(取消求助)

为朋友求化药各类申报资料模板，每类送20金币！(参照此贴：http://www.muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=223252&fpage=6）
资料请发送到xxzhihuo@126.com，邮件中别忘了留下小木虫的ID！
资料发送后请在楼下回帖，最先提供资料者将获得金币（以收到邮件时间为准）！

[ Last edited by 风车田 on 2006-4-17 at 10:47 ]
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^_^静坐常思己过，闲谈莫说人非^_^
1楼 2006-04-10 22:48:46
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wsshihan

荣誉版主 (著名写手)

茯神
★ ★
风车田(金币+1):谢谢了，不过不是偶需要的～～～
小狗(金币+1):感谢参与！
医疗机构制剂申报资料
www.hsfda.gov.cn/zhuanye/11.doc

[ Last edited by wsshihan on 2006-4-11 at 00:06 ]
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http://wsshihan.blogcn.com http://www.ThisEye.net/2006/link.aspx?Ref=wsshihan
2楼2006-04-11 00:05:04
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普通回帖

wsshihan

荣誉版主 (著名写手)

茯神
新药（化学药品）申报资料
进口药品申报资料
仿制药品申报资料
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http://wsshihan.blogcn.com http://www.ThisEye.net/2006/link.aspx?Ref=wsshihan
3楼2006-04-11 00:22:48
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忧情枫叶

金虫 (小有名气)

嘿嘿～

★ ★
风车田(金币+1):谢谢，偶需要的是模板～～～
小狗(金币+1):感谢参与！
其中包括
12号资料－制剂工艺；
15号资料－质量标准；
16号资料－自检报告；
17号资料－稳定性试验；

一、综述资料
　　（一）品种研制工作概况。
　　（二）名称（包括中文名、汉语拼音、拉丁名）及命名依据。选题目的、选题依据及有关文献资料综述。
　　（三）药材包装材料的性能、规格的设计样稿和说明。包装上必须附有品名、贮藏、质量合格标志、产地、调出单位和日期等内容。
　　中药材的人工制成品、中药材中提取的有效成分和部位、以人工方法在动物体内的制取物等要求同《新药（中药制剂）申报资料项目》中的第4项。
　　二、药学资料
　　（四）中药材的来源及其鉴定依据。
　　（五）生态环境、生长特征、栽培或培殖技术，产地加工和炮制方法等资料。
　　（六）药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、附图和结论）及文献资料。
　　（七）临床试验用药材的质量标准草案及起草说明。
　　（八）药材的初步稳定性试验资料及文献资料。
　　（九）按临床试验用药材的质量标准提供有代表性的3批样品及其检验报告书，同时提供原动、植、矿物标本，引种（养）药材还需同时提供原产地的动、植、矿物标本各2份（包括带花、果、种子等鉴定特征）。每批样品数量应为全检需要量的3倍。
　　（十）药材质量标准及起草说明，并提供对照品及有关资料（留作初审单位审核用）。
　　（十一）药材的稳定性试验资料、结论和有关文献资料。
　　（十二）按质量标准提供有代表性样品至少3批及其检验报告书，并提供原动、植、矿物及引种（养）药材原产地的动、植、矿物标本各2份（包括带花、果、种子等鉴定特征）。每批样品数量至少应为全检需要量的3倍。
　　三、药理毒理资料
　　（十三）与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料。
　　（十四）一般药理研究的试验资料及文献资料。
　　（十五）动物急性毒性试验资料及文献资料。
　　（十六）动物长期毒性试验资料及文献资料。
　　（十七）致突变试验资料及文献资料。
　　（十八）致癌试验资料及文献资料。
　　（十九）生殖毒性试验资料及文献资料。
　　四、临床资料
　　（二十）文献古籍对本品性味归经、功能主治等内容的论述；现代研究对传统理论的印证和修定；该药材应用于方剂的有关研究资料。
　　（二十一）临床试验设计方案及供临床医师参阅的药理、毒理研究结论。
　　（二十二）临床试验负责单位整理的临床试验总结资料，并附各临床试验单位的临床试验报告。
　　注：详细内容见《新药审批办法》


详细内容就不容分说了吧，我在研究所，是写申报资料的，嘿嘿，朋友，您呢？
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地震高冈,一脉溪水千古秀;门朝大海,三合河水万年流.
4楼2006-04-11 01:42:26
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风车田

荣誉版主 (知名作家)

偶尔回来看看。。。

自己顶
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^_^静坐常思己过，闲谈莫说人非^_^
5楼2006-04-11 10:51:02
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shunzi1228

金虫 (小有名气)

看看

我来看看，我不是搞申报的，暂时不需要，不过我觉得肯定有很多朋友需要的。
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爱情真珍贵，我也无所谓；你若不爱我，我也不反对。
6楼2006-04-11 16:13:20
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坚龙胆

铁虫 (著名写手)

高级顾问
****制剂申报资料全套(6类)
★ ★
cpu5306(金币+2):thx

资料1
1、药品名称

通用名：******滴眼液
中文化学名：
****************
英文化学名：
*****************************
英文名：*********** Eye Drops
汉语拼音：*************** Di yan ye
化学结构式：

分子量：
分子式：
命名依据：本品根据中国药品通用名称命名原则命名为





2、证明性文件

2.1 申请人合法登记证明文件
申请单位***************是从事药品开发研究及报批新药的私营企业，其公司注册在*****，研究场所在*********。营业执照及组织机构代码见附件。

2.2 专利情况和原料药来源
2.2.1 专利、行政保护情况
***********( bendazac lysine,BDZL) 首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990 年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的抗白内障作用。该药作为醛还原酶(aldehyde reductase,AR)抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂,按新药(西药)二类药的要求合作开发,并列入国家“八五”科技攻关项目。于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。
我公司开发的***********为新药6类品种，不存在新药、专利及行政保护问题。
2.2.2 原料药来源
************原料药本公司自制。（见9号资料）
2.3 专利保证
我们生产的***********滴眼液未构成对他人的专利侵权。


保 证 书



我们研制的***********滴眼液未对他人专利构成侵权。如引起专利方面的纠纷，责任由我们自行负责。











*******医药科技发展有限公司













3、立题目的与依据

3.1 选题目的与依据
视力的好坏直接影响着人们的工作与生活，因此眼科疾病的防治愈显重要。在众多的眼科疾病中，白内障的发生率较高，预后能力差，是导致眼睛晶状体混浊、视力低下、致盲的原因之一。目前除手术治疗外，确切有效的药物治疗方法较少，因此白内障的早期治疗和药物治疗有着不可估量的重要作用，蕴藏着极大的市场。
      目前载入《中国药品实用手册》的滴眼剂和眼膏已有63种，国内上市眼科药物已近80种。分别用于抗感染、抗病毒、青光眼和白内障的治疗，均有明目、营养滋润、缓解视疲劳、抗菌抑菌功效和眼科保健作用。在2001年全国眼科用药市值为7.81亿元，滴眼剂仅占四成。全国医院眼科用药品种中超过销售总金额1%的有15个品种，这些品种占总金额的81.5%，比上年增长47%。(见表1)
表1：全国2000-2001年医院眼科用药比例
排序        药品名称        2000年(%)        2001年(%)
1        氧氟沙星        15.4        21.6
2        妥布霉素/地塞米松        9.9        13.2
3        润舒滴眼液        7.6        11.3
4        妥布霉素        4.9        7.2
5        异帕米星        0.4        6
6*        吡诺克辛        3.7        5.9
7        珍珠明目液        0.4        2.8
8        新V乐敦        1.2        2.3
9*        氨肽碘        1.0        2.1
10        左布诺洛尔        2.3        1.6
11        卡替洛尔        1.1        1.7
12        透明质酸钠        2.7        1.4
13        哌罗司特钾        2.1        1.4
14        润滑滴眼液        0.8        1.0
15        萘扑维        1.0        1.0
16*        谷胱甘肽        1.0        1.0
注：*为用于白内障的滴眼剂药品
      老年性白内障容易诊断，分为老年性白内障和糖尿病性白内障。其病程较长，病理变化缓慢，经诊断后无须反复检查，因而治疗白内障药品经零售渠道份额较大，多数药品在40%以上。国内市场上，用于白内障的滴眼剂主要是：白内停、谷胱甘肽、氨肽碘、苄达赖氨酸、法可灵、障眼停、眼明等；此外还有中药珍珠八宝眼药水。其中前3个品种占2001年医院眼科用药比例9%，比2000年的5.7%增长58%。
      以下就治疗白内障滴眼剂的主要品种进行分析。
      *******(莎普爱思)
    ***********是浙江平湖莎普爱思制药有限公司研究开发的原料药和眼科制剂，属于国家二类新药，1997年获得新药证书，1998年12月30日转正，上市后取得较好的效益，2001年生产苄达赖氨酸滴眼液61.53万支，销售额1298.10万元。
    谷胱甘肽(Glutathione Eye Drops)
    谷胱甘肽滴眼剂早在1966年在日本临床成功用于白内障的治疗。该药能抑制晶体蛋白质巯基的不稳定性，控制角膜视网膜病变发展，获得了良好效果。现已在国内外广泛使用，疗效确切。国内目前使用的是进口品牌，主要产品是：日本参天药业的去白障，以及日本Mets和Isei公司生产的益视安。国内已由红惠医药公司开发成功，向武汉武警制药厂报产，有望明年早些时候上市。近两年我国谷胱甘肽的用药金额不断上升，2000年全国14家地区重点医院中排名第93位，其进口金额为1997万元。
      白内停(pirenoxine卡他灵，吡诺克辛)
    白内停于20世纪60年代从日本武田药厂进口，日本参天的卡林-U滴眼液是吡诺克辛制品。70年代我国仿制成功，命名为“白内停”，现已基本取代进口。该品为外用眼药水，能与晶状体水溶性蛋白质有较强的亲合力，可抑制醌型物质对晶体蛋白质的氧化、变性、混浊化作用，防止其病情发展。
    武汉诺佳药业集团是国内生产白内停的主要企业，2000年生产1049.27万支，2001年同比增长了14.46%，已达1201万支，白内停钠盐产量为10公斤。此外还有武汉武警制药厂等20多家药厂生产，在白内障初期使用对改善症状有一定的疗效，但对晶状体的退行性变化并没有明显的抑制。产品促销十分成功，最高峰时卡他灵年销售额达2亿多元，1997年尚有200万美元的进口额，临床医生已习惯应用，在OTC柜台上也有较好的市场，2001年的零售额达200万元，市场份额十分稳定。(见表2)
表2：上海47家医院1997-2001年销售滴眼剂主要品种和用量
药品        规格        用量(万支)        排序
                1997        1998        1999        2000        2001        合计         
白内停        5%:15ml        27.54        21.10        22.25        22.37        18.09        111.35        3
氨肽碘        5ml        16.42        14.93        18.24        20.25        6.98        76.81        7
    法可灵(Phacolin，白可明、治障宁)
      本品为蛋白质分解酶激活剂，用药后渗入晶体内，分解吸收变性蛋白质，具有氧化还原作用，提高眼组织新陈代谢，维持晶体透明，可控制进行中的白内障，缓解病人痛苦。用于各类型的白内障治疗。
      眼明(Extract of Total ocullarrlobe 眼生素)  本品系由动物眼内水晶体、玻璃体、房水及部分视网膜色素膜中提取，其成份为多种氨基酸、多肽、核苷酸等多种元素，能增强眼组织新陈代谢，改善免疫功能，促进角膜上皮组织再生和眼球功能恢复，是治疗早期老年性白内障药品。对青少年低度近视和假性近视也有效。
抗感染眼药是医院中用量大及使用率高的产品，白内障、青光眼、眼底病的药物目前正处于市场需求量稳定上升、国内品种有待更新的阶段。
国外的眼力健、爱尔康等公司的产品在我国滴眼剂市场上占有较大的份额，这与其品种结构、质量和营销方式等有关。国内制药厂应加强研究开发，优化品种结构，提高产品质量，特别是利用新材料、新技术以价廉、质优的滴眼剂赢得市场。
我公司开发的**********滴眼液为新药6类品种。

3.2 国内外该产品研究现状或生产、使用情况综述
3.2.1 国内外上市情况
**********( bendazac lysine,BDZL) 首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990 年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的抗白内障作用。该药作为醛还原酶(aldehyde reductase,AR)抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂,按新药(西药)二类药的要求合作开发,并列入国家“八五”科技攻关项目。于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。
该药剂型有片剂和滴眼液2种。国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名: Bendaline) , 国内为200mg/片；国外眼药水为0. 3 Ml/1.5 mg 供一次滴用(意大利产商品名:Bendalina) , 国内滴眼液为8 Ml/40 mg ，供多次滴用(商品名: 莎普爱思)。

3.2.2 *********药效研究情况
3.2.2.1 对猪晶状体AR 的抑制作用　
实验结果显示: 药物对酶的半效抑制浓度( IC50) = 23.7 mg/L , 通过抑制曲线作图分析，其作用为非竞争性对抗作用。即药物与酶底物结合后不易分开，使部分酶失去活性。与国外研究BDZL对大鼠AR 的抑制作用相符，白内障病人晶状体中AR的含量和活性均显著高于正常人的晶状体。研究证明AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇,半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇,就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱, 改变了透光性, 即形成白内障, 应用AR抑制剂,抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。
3.2.2.2 对体外培养小鼠晶状体白内障模型的作用 　
我们用D-木糖形成体外小鼠晶状体白内障模型，测定晶状体中脂质过氧化产物—丙二醛(MDA)的含量，结果在培养液中加入BDZL各组的MDA含量均显著低于不用药的白内障模型组(P <0.01)。说明BDZL有抗氧化作用。根据氧化形成白内障的学说，凡是能进入晶状体，并产生抗氧化作用的化合物，均能抑制白内障的形成，故提示BDZL有抗白内障作用。
3.2.2.3 对大鼠糖性白内障的预防和治疗作用
我们用Wistar大鼠，腹腔注射D-半乳糖，结合口服D-半乳糖，形成了大鼠糖性白内障模型。用0. 5 % BDZL滴眼，或者用口服BDZL进行实验性治疗，均显示有预防和治疗作用。判断的方法是:用手持式裂隙灯观察晶状体混浊度，并记分。用显微裂隙灯观察并摄影。实验结束，解剖出晶状体，用扫描电镜观察晶状体蛋白的超微结构(以8 μm 内纤维蛋白数和每条纤维蛋白上触突数为指标)，综合判断效果。这些方法既有微观,又有宏观,正确可信。文献还报告，BDZL对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2 ,4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用。对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，无论在体外和体内试验均有保护作用，且与剂量呈相关性。这些都提示BDZL有抗白内障作用。

3.2.3 药代动力学研究
文献报告，大鼠口服14C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。如大鼠每天口服14C-BDZL，剂量为200 mg/kg，连续6 d，测得血浆中药物浓度为190.2 mg/L；晶状体中为1.7 mg/kg。停药72 h后再测，血浆中已降至10.7 mg/L，此时晶体中仍有0. 9 mg/kg。家兔口服14C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ) 的形式，从肾消除。大鼠和猴的T1/2β为3～4 h，与人体试验结果相似。犬的T1/2β特别长为44 h，可能是种属差异。人口服BDZL后吸收良好，主要以5-OH-BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比T1/2β略有延长，有肝功能损伤的病人T1/2β延长，而肾功能损伤者无变化。
文献报告，用0.5%14C-BDZL滴眼液0.05 mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低。但24 h后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。如用BDZL滴眼液0.05 mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6 d 的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2 倍。表明药物在晶状体中有浓集现象。在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5%BDZL滴眼液2 滴，术中抽取0.5 mL 房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6例，滴药后1 h时房水中BDZL 浓度为20～40 mg/L。
以上结果说明BDZL 无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。有些药物根本不能达到晶状体，这就难以说明其抗白内障作用。


3.2.4 毒理学研究
3.2.4.1 单次给药毒性
小鼠口服LD50为1.64 g/kg；静脉注射的LD50为0.66 g/ kg。

3.2.4.2 反复给药毒性
用Wistar 大鼠进行6月的口服长期毒性试验在150 , 300 , 600
mg/ kg 剂量范围内，150，300 mg/ kg 剂量未见常规毒副反应，600 mg/ kg 与正常对照组相比有食量减少等消化道反应。解剖一只死亡鼠,有胃充气，病理切片见胃粘膜有轻度局灶性坏死。

3.2.4.3 其它特殊毒性
小鼠特殊毒性试验表明：BDZL对鼠伤寒沙门菌回变试验阴性，说明该药不诱发基因突变；NIH 鼠骨髓细胞微核试验及CHL 细胞染色体畸变试验均为阴性，说明该药不诱发体内、外染色体损伤。国外BDZL 制剂产品说明书中注明，口服BDZL 在动物实验中，未发现致畸胎作用，但孕妇仍应慎用或忌服。用小鼠进行了致畸试验,未发现口服BDZL 对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。我们试验了在大剂量(900 mg/ kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化,未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性亦无明显变化。
用0.5 % BDZL 滴眼液给小鼠静脉和腹腔注射允许的最大容量(0.5 mL)，注射后未见任何毒性反应。给家兔用0.5%的BDZL 0.05 mL滴眼，无论1次，还是多次(连续14 d)均未发现明显刺激性症状。用角膜环钻损伤角膜后，用BDZL 滴眼液滴眼，每日3 次，连续1周，破损后的角膜用滴眼液6 h后，用萤光素染色和裂隙灯检查，见角膜的破损部位已愈合。从上述结果可看出，BDZL无论口服还是滴眼，在治疗剂量范围内未见明显毒副反应。

3.2.5 临床研究
3.2.5.1 I 期临床研究
3.2.5.1.1 BDZL 片剂单次口服的人体耐受试验
　24 例健康志愿者首次分别口服200、400、600和800 mg 由江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的BDZL片。服药后0. 5 , 1 , 2 , 8 h 观察志愿者一般情况，测定呼吸、心率、血压、了解志愿者的自我感受。结果未见明显不良反应。服药前及服药后24 h 检查血、尿常规,肝、肾功能均在正常值范围内，表明国产BDZL 片单次口服800 mg 以下耐受良好。
3.2.5.1.2 BDZL 滴眼液局部耐受性试验
30 例健康志愿者滴用江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的0.5 % BDZL 滴眼液每次2滴滴眼(约0.05mL)。按滴用次数(每日2，4，6，8次)分组。在每日6 次剂量组中设意大利Angelini 公司生产的Bendatina 作左、右眼对照。结果：在30例(54眼)中有20例(39眼)出现一过性灼烧感，与滴药次数和用量无关。此反应在滴用后1～2 min 即自行消失。未见结膜充血等现象，滴眼前和滴眼后24 h进行眼底和视力检查，未见明显改变，角膜荧光检查有6例(7眼)可见到5～6个微小染色点。48 h 后再检查均消失。进口滴眼液(Bendalina)和国产滴眼液一过性灼烧感反应无显著差异( P > 0. 05) 。
3.2.5.1.3 人体药物动力学研究
10 名青年健康志愿者，采用自身交叉对照法，先后服用国产片和进口片(韩国生产)的BDZL 片剂500 mg，进行人体生物利用度和药物动力学研究。结果国产片对进口片剂的相对生物利用度为(92 ±12) % ，说明2种片剂具有生物等效性。主要药物动力学参数Cmax , Tmax ，T1/2β和AUC等差异均无显著意义( P > 0.05)，24h尿中原药含量分别为(27±9) mg和(28±7)mg；分别为口服药量的(5.4 ±1.8)%和(5.6±1.4)%经t 检验差异无显著意义( P > 0.05)，表明BDZL口服后主要以代谢产物形式从肾排出。
3.2.5.2 II 期临床研究
由国家卫生部下属临床药理基地—上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院眼科为组长单位，参加单位还有：浙江医科大学附属第一医院眼科、浙江医科大学附属第二医院眼科、上海第二医科大学附属仁济医院眼科、南京医科大学附属第一医院眼科。用多中心双盲随机研究对早期老年性白内障病人311例562只眼，用0.5% BDZL滴眼液，1 日3 次，每次2滴滴眼进行实验治疗，疗程6个月。试验结果显示：国产0.5% BDZL滴眼液对延缓早期老年性白内障的发展和改善或维持视力有治疗作用。统计数字表明：用药组和安慰剂对照组在视力方面，提高国际视力表2排的眼数，差异有极显著意义(P <0.01)。裂隙灯观察和晶状体摄影显示：按LocsII 标准晶状体混浊度好转差异亦有显著意义(P<0.05)。结合其他指标综合分析：治疗组总有效率为71.1 % ， 对照组为31.6%，差异有极显著意义(P<0.01)。3个月和6个月的疗效分别为64.7%和71.1%。不良反应以瞬时灼烧感最多，发生率52.6%～71.6%。其次是异物感，少数有畏光流泪，这些反应随着用药时间的延长而减轻。无明显组织损害和未发现过敏反应。
3.2.5.3 III 期临床研究
1997年12月在北京由中华医学会召开了专家咨询会议，制定了“抗白内障新药莎普爱思（********滴眼液）III期临床试验方案”，随后发布了中华医学会（97）医会药事第31号文件，在北京、上海、广州、南京、杭州等五大城市30 多家医院开展了莎普爱思的III期临床试验1998年8月结束，结果总有效率为73.7%，与II期临床总有效率71 %相似。不良反应亦与II 期临床相似。
老年性白内障（senile cataract）为最常见的致盲眼病之一，是老年人失明的主要原因。世界卫生组织统计，全世界盲人（视力在0.05以下）由白内障引起失明的占40%左右，50～60岁老年性白内障的发病率占60%～70%，70岁以上者可达80%，比例甚高。而且随着人口老龄化社会的到来，发病率还会增长。所以白内障已列入世界性常见病、多发病。我国亦很重视抗白内障的药物研究。白内障发展到视力丧失，虽可手术摘除晶状体，换置人工晶状体，但价格昂贵。在发展中国家，复明手术远远赶不上新增加的病人。所以更多的病人在发病初期需要通过药物疗法，延缓晶状体混浊的发展，避免视力的丧失,推迟手术时间或避免手术。这在过去认为是不可能的，但随着晶状体生理、生化基础研究取得进展，醛糖还原酶抑制剂的出现，药物治疗白内障已成为现实。相信随着科学的进步，研究的深入，药物治疗白内障还会有新的突破。BDZL能改善视力、稳定病情，延缓白内障的发展，且不良反应轻微，是一种确实有效的抗白内障药物。
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4、对主要研究结果的总结及评价

4.1 主要研究结果的总结
***********( bendazac lysine,BDZL) 首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990 年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的抗白内障作用。该药作为醛还原酶(aldehyde reductase,AR)抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂,按新药(西药)二类药的要求合作开发,并列入国家“八五”科技攻关项目。于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。
该药剂型有片剂和滴眼液2种。国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名: Bendaline) , 国内为200mg/片；国外眼药水为0. 3 Ml/1.5 mg 供一次滴用(意大利产商品名:Bendalina) , 国内滴眼液为8 Ml/40 mg ，供多次滴用(商品名: 莎普爱思)。
为了满足我国临床患者用药的需要，参照本品上市滴眼液的规格，我公司成功研制开发了规格为8 Ml/40 mg的*********滴眼液6类药。

4.1.1 药学研究工作
4.1.1.1 原料来源
****** 原料药公司自己制备，我们参考有关文献，并改用氯乙酸为羧甲基化试剂，制定了********的合成路线如下：
         

本工艺以1-苄基吲唑酮钠盐为起始原料，经羧甲基化试剂氯乙酸反应得到苄达酸，经L-赖氨酸成盐得到苄达赖氨酸。该工艺具有起始原料廉价、易得，工艺路线短，反应易控制，收率较高等优点，适合大工业化生产。
4.1.1.2处方组成（1000片）
*********        5g
羟丙甲基纤维素        5g
磷酸氢二钠        1.9g
磷酸二氢钠        0.18g
氯化钠        7.4g
硫柳汞                                   0.01g     
注射用水        1000ml



4.1.1.3 制备工艺
先将*******主药经浓配脱色处理；羟丙甲基纤维素以注射用水溶解；再称取其他辅料，以适量注射用水溶解后加入主药和羟丙甲基纤维素溶液搅拌，混合均匀，过滤灭菌，补充水量至全量，充分搅拌均匀，进行中间体测定，合格后灌封即得。
工艺流程图









4.1.1.4 **********滴眼液的质量标准
本品为*********与适量辅料制成的水溶液，为中国药典2005年版品种，属于已有国家标准药品，现参考中国药典2005年版中********滴眼液药品标准制定本品的质量标准。
【性状】  本品为无色或几乎无色的澄明液体。
【鉴别】  （1）取本品用乙醇稀释制成每1ml中含2.5mg苄达赖氨酸的溶液作为供试品溶液；另取苄达赖氨酸对照品适量，加乙醇制成每1ml中含2.5mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各20μl，照薄层色谱法（中国药典2005年版二部附录V B）试验，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-冰醋酸（15：1）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液所显主斑点的荧光的颜色和位置应与对照品溶液的斑点相同。
（2）取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）测定，在307nm的波长处有最大吸收，在272nm的波长处有最小吸收。
【检查】  PH值  应为6.8～7.8（中国药典2005年版二部附录VI H）
渗透压比  取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录IX G），渗透压比应为0.90～1.10。
其他  应符合眼用制剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录IG）。
【含量测定】 精密量取本品适量，用水定量稀释制成每1ml中含苄达赖氨酸40μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）,在307nm的波长处测定吸光度，按C6H14N2O2·C16H14N2O3的吸收系数（E1%1cm）为130计算。

4.1.1.5 制剂的稳定性考察
在质量标准的基础上，进行了本品的稳定性试验，包括影响因素试验、加速试验及长期实验。实验结果表明：试验结果表明：研制品经强光（4500Lx）、高温（60℃）、高湿度（75% RH 、92.5%RH）放置10天，于第5、10天分别取样检测，检测结果与0天相比，除高湿度（92.5%RH）5天、10天有明显增重（增重超过5%）以外，其他条件各指标均无明显变化。
本品的加速试验及长期实验仍在进行中。

4.1.2药理药效学研究
4.1.2.1  对猪晶状体AR 的抑制作用　
实验结果显示: 药物对酶的半效抑制浓度( IC50) = 23.7 mg/L , 通过抑制曲线作图分析，其作用为非竞争性对抗作用。即药物与酶底物结合后不易分开，使部分酶失去活性。与国外研究BDZL对大鼠AR 的抑制作用相符，白内障病人晶状体中AR的含量和活性均显著高于正常人的晶状体。研究证明AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇,半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇,就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱, 改变了透光性, 即形成白内障, 应用AR抑制剂,抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。
4.1.2.2 对体外培养小鼠晶状体白内障模型的作用 　
我们用D-木糖形成体外小鼠晶状体白内障模型，测定晶状体中脂质过氧化产物—丙二醛(MDA)的含量，结果在培养液中加入BDZL各组的MDA含量均显著低于不用药的白内障模型组(P <0.01)。说明BDZL有抗氧化作用。根据氧化形成白内障的学说，凡是能进入晶状体，并产生抗氧化作用的化合物，均能抑制白内障的形成，故提示BDZL有抗白内障作用。
4.1.2.3 对大鼠糖性白内障的预防和治疗作用
我们用Wistar大鼠，腹腔注射D-半乳糖，结合口服D-半乳糖，形成了大鼠糖性白内障模型。用0. 5 % BDZL滴眼，或者用口服BDZL进行实验性治疗，均显示有预防和治疗作用。判断的方法是:用手持式裂隙灯观察晶状体混浊度，并记分。用显微裂隙灯观察并摄影。实验结束，解剖出晶状体，用扫描电镜观察晶状体蛋白的超微结构(以8 μm 内纤维蛋白数和每条纤维蛋白上触突数为指标)，综合判断效果。这些方法既有微观,又有宏观,正确可信。文献还报告，BDZL对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2 ,4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用。对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，无论在体外和体内试验均有保护作用，且与剂量呈相关性。这些都提示BDZL有抗白内障作用。


4.1.3 药代动力学研究
文献报告，大鼠口服14C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。如大鼠每天口服14C-BDZL，剂量为200 mg/kg，连续6 d，测得血浆中药物浓度为190.2 mg/L；晶状体中为1.7 mg/kg。停药72 h后再测，血浆中已降至10.7 mg/L，此时晶体中仍有0. 9 mg/kg。家兔口服14C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ) 的形式，从肾消除。大鼠和猴的T1/2β为3～4 h，与人体试验结果相似。犬的T1/2β特别长为44 h，可能是种属差异。人口服BDZL后吸收良好，主要以5-OH-BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比T1/2β略有延长，有肝功能损伤的病人T1/2β延长，而肾功能损伤者无变化。
文献报告，用0.5%14C-BDZL滴眼液0.05 mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低。但24 h后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。如用BDZL滴眼液0.05 mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6 d 的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2 倍。表明药物在晶状体中有浓集现象。在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5%BDZL滴眼液2 滴，术中抽取0.5 mL 房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6例，滴药后1 h时房水中BDZL 浓度为20～40 mg/L。
以上结果说明BDZL 无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。有些药物根本不能达到晶状体，这就难以说明其抗白内障作用。


4.1.4 毒理学研究
4.1.4.1 单次给药毒性
小鼠口服LD50为1.64 g/kg；静脉注射的LD50为0.66 g/ kg。

4.1.4.2 反复给药毒性
用Wistar 大鼠进行6月的口服长期毒性试验在150 , 300 , 600
mg/ kg 剂量范围内，150，300 mg/ kg 剂量未见常规毒副反应，600 mg/ kg 与正常对照组相比有食量减少等消化道反应。解剖一只死亡鼠,有胃充气，病理切片见胃粘膜有轻度局灶性坏死。

4.1.4.3 其它特殊毒性
小鼠特殊毒性试验表明：BDZL对鼠伤寒沙门菌回变试验阴性，说明该药不诱发基因突变；NIH 鼠骨髓细胞微核试验及CHL 细胞染色体畸变试验均为阴性，说明该药不诱发体内、外染色体损伤。国外BDZL 制剂产品说明书中注明，口服BDZL 在动物实验中，未发现致畸胎作用，但孕妇仍应慎用或忌服。用小鼠进行了致畸试验,未发现口服BDZL 对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。我们试验了在大剂量(900 mg/ kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化,未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性亦无明显变化。
用0.5 % BDZL 滴眼液给小鼠静脉和腹腔注射允许的最大容量(0.5 mL)，注射后未见任何毒性反应。给家兔用0.5%的BDZL 0.05 mL滴眼，无论1次，还是多次(连续14 d)均未发现明显刺激性症状。用角膜环钻损伤角膜后，用BDZL 滴眼液滴眼，每日3 次，连续1周，破损后的角膜用滴眼液6 h后，用萤光素染色和裂隙灯检查，见角膜的破损部位已愈合。从上述结果可看出，BDZL无论口服还是滴眼，在治疗剂量范围内未见明显毒副反应。




5、使用说明书及起草说明

*********滴眼液使用说明书

【药品名称】
通用名：******滴眼液
商品名：
英文名：********* Eye Drops
汉语拼音：*********** Di yan ye
本品主要成分及其化学名称为：主要成分为**********
L-赖氨酸（1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基）乙酸盐
其结构式为：

分子量：428.49
分子式：C6H14N2O2·C16H14N2O3
【成    份】本品每支含*****40毫克。辅料为羟丙甲纤维素、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和硫柳汞钠。
【性    状】本品为无色或微黄色的澄明液体。
【药理毒理】
本品是醛糖还原酶(AR)抑制剂，文献报道对晶状体AR有抑制作用，所以用苄达赖氨酸(BDZL)滴眼液抑制眼睛中AR的活性，达到预防或治疗白内障的目的。
【药代动力学】
兔静脉注射后，在眼组织和血浆中能测得原药及其代谢物——5-羟苄达酸(5-BDZ)，其中虹膜浓度最高，其他依次为睫状体、视网膜、角膜、泪液、房水、玻璃体和晶状体。血浆和房水、玻璃体、睫状体、视网膜的消除半衰期(t1/2b)分别为2.47、4.56、3.59和3.22小时，而晶状体中t1/2b为17.1小时，明显长于其他组织。采用0.5%14C-BDZL滴眼液，一次滴用后，眼部各组织中均可检测到药物，在晶状体中停留时间最长。
【适 应 症】
适用于早期老年性白内障。
【用法用量】   
滴眼，一日3次，一次1～2滴或遵医嘱。                        
【不良反应】
一过性灼烧感，流泪等反应，但能随着用药时间延长而适应。极少可有吞咽困难、恶心、呕吐、腹泻、流泪、接触性皮炎等。
【禁   忌】
【注意事项】
1.        滴眼时请勿使管口接触手和眼睛，避免污染瓶内眼药水。
2.        使用后请控紧瓶盖，以防污染。
3.        部分病例出现一过性刺激感，如灼热感、刺痛等，但不影响使用。据报道，一过性刺激的发生率和强度与眼部的其他感染或炎症有关，建议眼部有感染或炎症的白内障者在使用本品时，最好同时治疗上述眼疾。实验证明本品经冰箱冷藏(4°C左右)后可以降低刺激性的发生率和强度。发现药水污染或混浊请弃去不用。
4.        据报道，一过性刺激的发生率和强度与眼部的其他感染或炎症有关，建议眼部有感染或炎症的白内障患者在使用本品时，最好在医师指导下同时治疗上述眼疾。
5.        当本品性状发生改变时禁用。
6.        请将本品放在儿童接触不到的地方。
【孕妇及哺乳期妇女用药】  
尚不明确。
【药物相互作用】
尚不明确。
如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。
【规    格】
8毫升：40毫克
【贮    藏】
遮光，密封保存。
【包    装】
塑料眼药水瓶，每支装8毫升，每盒装1支。
【有效期】  
3年
【批准文号】
【生产企业】








起 草 说 明

1．药品名称：本品依据中国药品通用名称命名原则命名为****眼液，由于尚未申报生产，因此未确定商品名。
2．性状：本品为无色或微黄色的澄明液体。。
3．药理毒理及药代动力学：根据文献资料和国内外药品使用说明书整理本品的药效学作用以及作用机理和药代动力学结果。
4．参照国内外本品使用说明书的内容写出本品的适应症、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、药物相互作用等内容。
5．国内外上市的本品规格为5毫升：25毫克和8毫升：40毫克，根据稳定性试验结果及国内生产厂家生产流水线的需要和患者的需要，确定我们申报的********滴眼液规格为8毫升：40毫克。通过制剂稳定性试验结果及国外本品使用说明书要求暂定本品为塑料眼药水瓶包装。贮存为室温避光保存。
6．由于本品处于申报临床阶段，尚未获得批准文号及生产批件，因此在使用说明书中批准文号等内容空缺。
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6、*********滴眼液生产用包装材料、标签样稿

6.1 留样考察样品包装
********滴眼液稳定性试验结果表明：**********滴眼液对光、温度、湿度较稳定。因此采用模拟上市包装，研究采用PVC材质塑料瓶装样品，塑料瓶盖拧紧后置于室温中进行样品留样考察。

6.2 生产用包装材料
6.2.1 内包装
a        材质：药用PVC塑料瓶
b        规格：
c        容积：
6.2.2 中包装
a.        材质：单面光洁白板纸
b.        尺寸：长110mm╳宽45mm╳高18mm
c.        内容：品名、商标、批准文号、规格、适应症、贮藏、批号、有效期、企业名称、厂址、邮编、电话（见附图1）
6.2.3 大包装
a.        材质：五层瓦愣纸板箱，箱面为350g白板纸，箱内为300g牛皮纸
b.        尺寸：长270mm╳宽224mm╳高205mm
c.        内容：品名、商标、批准文号、规格、适应症、贮藏、批号、有效期、企业名称、厂址、邮编、电话（见附图2）

6.3 标签
a.        品名：**********滴眼液
英文名：Bendazac Lysine Eye Drops
b.        商标
c.        批准文号：（╳╳）国药准字╳－╳╳－╳号
d.        适应症：适用于早期老年性白内障。
e.        规格：8毫升/瓶
f.        用法用量：（详见使用说明书）
g.        贮藏：避光，密闭保存
h.        批号：
i.        有效期：暂定三年
j.        企业名称：*********药业有限公司
k.        厂址：
l.        邮编：
m.        电话：






7、**********滴眼液研究工作综述

**********( bendazac lysine,BDZL) 首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990 年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的抗白内障作用。该药作为醛还原酶(aldehyde reductase,AR)抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂,按新药(西药)二类药的要求合作开发,并列入国家“八五”科技攻关项目。于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。
该药剂型有片剂和滴眼液2种。国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名: Bendaline) , 国内为200mg/片；国外眼药水为0. 3 Ml/1.5 mg 供一次滴用(意大利产商品名:Bendalina) , 国内滴眼液为8 Ml/40 mg ，供多次滴用(商品名: 莎普爱思)。
为了满足我国临床患者用药的需要，参照本品上市滴眼液的规格，我公司成功研制开发了规格为8 Ml/40 mg的**********滴眼液6类药。

7.1 原料来源
********原料药公司自己制备，我们参考有关文献，并改用氯乙酸为羧甲基化试剂，制定了**********的合成路线如下：
        

本工艺以1-苄基吲唑酮钠盐为起始原料，经羧甲基化试剂氯乙酸反应得到苄达酸，经L-赖氨酸成盐得到******。该工艺具有起始原料廉价、易得，工艺路线短，反应易控制，收率较高等优点，适合大工业化生产。
7.1.1*********质量标准：
经过质量研究工作，参照了2005年版中国药典，制定了性状、熔点、吸收系数、鉴别、酸碱度、溶液的澄清度与颜色检查、有关物质、干燥失重、炽灼残渣、重金属、含量测定等质量指标。采用紫外及红外光谱法作鉴别；采用薄层色谱法进行有关物质检查，同时采用化学滴定法进行含量测定，结果表明苄达赖氨酸质量可控。
7.1.2*********稳定性
本品经60℃高温、75%RH高湿度及光照10天试验，各项考察指标包括性状、溶液的澄清度与颜色、pH、有关物质及含量与0天相比较均无明显变化，60℃高温下无明显失重，但75%RH高湿度下增重较明显，结果表明本品对60℃高温、光照及75%RH高湿度稳定，但由于吸湿严重，故应密封保存。
本品经加速试验6个月，各项考察指标包括性状、溶液的澄清度与颜色、pH、有关物质及含量与0天相比较均无明显变化，表明本品加速试验6个月稳定。
本品经室温长期试验6个月，各项考察指标包括性状、溶液的澄清度与颜色、pH、有关物质及含量与0天相比较均无明显变化，表明本品长期试验6个月稳定。
以上稳定性初步考察结果表明本品较稳定，有效期可暂定3年，本品的长期试验在继续进行中。

7.2 处方组成（1000瓶）
*****        5g
羟丙甲基纤维素        5g
磷酸氢二钠        1.9g
磷酸二氢钠        0.18g
氯化钠        7.4g
硫柳汞                                   0.01g     
注射用水        1000ml



7.3 制备工艺
先将*******主药经浓配脱色处理；羟丙甲基纤维素以注射用水溶解；再称取其他辅料，以适量注射用水溶解后加入主药和羟丙甲基纤维素溶液搅拌，混合均匀，过滤灭菌，补充水量至全量，充分搅拌均匀，进行中间体测定，合格后灌封即得。

工艺流程图








7.4 *******滴眼液的质量标准
本品为**********与适量辅料制成的水溶液，为中国药典2005年版品种，属于已有国家标准药品，现参考中国药典2005年版中苄达赖氨酸滴眼液药品标准制定本品的质量标准。
制定了性状、鉴别、PH值、渗透压比、含量测定等质量指标，并采用薄层色谱法及含量测定项下的溶液照紫外-可见分光光度法在307nm的波长处有最大吸收，在272nm的波长处有最小吸收作鉴别。照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）,在307nm的波长处测定吸光度进行含量测定，按C6H14N2O2·C16H14N2O3的吸收系数（E1%1cm）为130计算。
7.5　制剂的稳定性考察
本品经60℃高温、光照10天试验，各项考察指标包括性状、可见异物、pH、有关物质、含量与0天相比较均无明显变化。本品通过加速试验6个月和长期试验6个月，各项考察指标包括性状、可见异物、pH、有关物质、含量与0天相比较均无明显变化，表明本品稳定。本品的室温长期试验在继续进行中。
以上初步稳定性考察结果表明本品较稳定，有效期可暂定3年。




8、苄达赖氨酸滴眼剂处方及工艺的研究资料及文献资料

8.1 处方组成（1000片）
苄达赖氨酸        5g
羟丙甲基纤维素        5g
磷酸氢二钠        1.9g
磷酸二氢钠        0.18g
氯化钠        7.4g
硫柳汞                                   0.01g     
注射用水        1000ml

8.2 处方中各组成分的作用
苄达赖氨酸：处方中的活性成分，起药效作用。
羟丙甲基纤维素：填充剂，用于粘度的调整。
磷酸氢二钠：缓冲剂，用于PH值的调整。
磷酸二氢钠：缓冲剂，用于PH值的调整。
氯化钠：填充剂，用于渗透压的调整。
硫柳汞：抑菌剂。




8.3 制备工艺与工艺流程图
8.3.1 制备工艺
先将苄达赖氨酸主药加针用活性炭经浓配脱色处理；羟丙甲基纤维素以注射用水浸泡溶解；再称取其他辅料，以适量注射用水溶解后加入主药和羟丙甲基纤维素溶液搅拌，混合均匀，过滤灭菌，补充水量至全量，充分搅拌均匀，进行中间体测定，合格后灌封即得。
















8.3.2 工艺流程图














8.4 处方依据及筛选的研究过程
8.4.1 剂型、规格选择的依据
本品是醛糖还原酶(AR)抑制剂，文献报道对晶状体AR有抑制作用，所以用苄达赖氨酸(BDZL)滴眼液抑制眼睛中AR的活性，达到预防或治疗白内障的目的。本公司研制的苄达赖氨酸滴眼液，规格为8ml：40mg，依据为2005版中国药典二部苄达赖氨酸滴眼液标准。
8.4.2 活性成分的理化性质
苄达赖氨酸为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦；本品在水中溶解，在乙醇和三氯甲烷中几乎不溶。熔点为179-184℃。
8.4.3 处方依据
参照2005版中国药典二部苄达赖氨酸滴眼液标准[1]、苄达赖氨酸滴眼液上市药说明书[2]及英国专利GB2110523A第4页[3]研制处方。
设计处方时参照苄达赖氨酸滴眼液上市药说明书及英国专利GB2110523A第四页 EXAMPLE 6。并通过性状、PH值和渗透压比进行考察，结果见表8-1，依据2005版中国药典二部苄达赖氨酸滴眼液标准规定，苄达赖氨酸滴眼液为无色澄明液体，PH值为6.8-7.8，渗透压比为0.90-1.10。





表8-1 苄达赖氨酸滴眼液处方考察结果
批号                R
处方组成        苄达赖氨酸        5.0g
        羟丙甲基纤维素        5.0g
        磷酸氢二钠        1.9g
        磷酸二氢钠        0.18g
        氯化钠        7.4g
        注射用水        1000ml
考察指标        性状        无色澄明液体
        PH值        7.30
        渗透压比        0.98
试验结果表明：
本处方，性状为无色澄明液体，渗透压比为0.98，PH值为7.30，满足2005版中国药典二部苄达赖氨酸滴眼液质量标准规定，符合要求。
因此我们确定此处方为苄达赖氨酸滴眼液的处方。

8.5 影响因素试验
将处方重复放大，批号为050609，将批号为050609的样品分别露置强光（4500Lx）、高温（60℃）条件下放置10天，于第5、10天分别取样检查性状、可见异物、PH值、有关物质、含量等指标（方法及图见苄达赖氨酸滴眼液14号资料14.1），与0天样品比较。结果见表8-2。

表8-2苄达赖氨酸滴眼液影响因素试验结果

批号        放置条件        性状        可见异物        PH        有关物质（%）        标示量（％）
050609        0天强光5天强光10天60℃5天60℃10天        无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体        未检出        7.25        未检出        103.68
                        未检出        7.28        未检出        103.60
                        未检出        7.20        未检出        103.35
                        未检出        7.19        未检出        103.90
                        未检出        7.22        未检出        104.05

试验结果表明：研制品经强光（4500Lx）、高温（60℃）放置10天，于第5、10天分别取样检测，检测结果与0天相比，各项指标包括性状、可见异物、PH、有关物质、含量与0天相比较均无明显变化。

8.6 放大试制与初步质量评价
按处方放大三批，批号分别为050624、050627、050630。所得试制品经检验，各项指标均符合苄达赖达赖酸滴眼液临床研究用质量标准，工艺操作简便可行。




参 考 文 献

[1] 2005版中国药典二部苄达赖氨酸滴眼液质量标准。
[2] 苄达赖氨酸滴眼液上市药说明书。
[3] 英国专利GB2110523A第四页。
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13、**********滴眼液原、辅料的来源及质量标准

13.1、原料药来源
************原料由本公司合成室提供。

13.2、辅料来源及质量标准、检验报告书
**********滴眼液处方中的辅料有羟丙甲基纤维素、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、硫柳汞，工艺中用到针用活性炭，其来源及质量标准、检验报告书如下：
羟丙甲基纤维素：上海昌为医药辅料技术有限公司提供；符合现行欧洲药典，美国药典及日本药典中有关规定，其质量标准、检验报告、进口注册证及有关证明文件见附页。
磷酸二氢钠：  提供，符合2005版中国药典二部第867页质量标准要求，其质量标准、检验报告及有关证明文件见附页。
磷酸氢二钠：  提供；符合中华人民共和国医药行业标准要求，其质量标准、检验报告及有关证明性文件见附页。
氯化钠：江苏勤奋药业有限公司提供；符合2005版中国药典二部第760页规定，其质量标准、检验报告及有关证明文件见附页。
硫柳汞：  提供；符合部颁二部五册93页规定，其质量标准、检验报告及有关证明见附件。   
针用活性炭：溧阳竹溪活性炭有限公司提供；符合国家标准GB/T12496-1999规定，其质量标准、检验报告及有关证明见附件。      




15、********滴眼液生产用包装材料及选择依据

15.1 包装材料
15.1.1 内包装
a. 材质：药用PVC塑料瓶
b. 规格：每瓶含8ml
c. 尺寸：
15.1.2 中包装
a. 材质：单面光洁白板纸
b. 尺寸：长110mm╳宽45mm╳高18mm
15.1.3 大包装
a. 材质：五层瓦愣纸板箱，箱面为350g白板纸，箱内为300g牛皮纸
b. 尺寸：长270mm╳宽224mm╳高205mm

15.2 选择依据
15.2.1 内包装材料
a. 药用塑料瓶的性能与应用
药用塑料瓶具有美观、化学性能稳定、隔湿、隔氧、抗震、机械性能良好、废弃物处理及再生利用容易等性能。目前已广泛用于液体制剂的包装。

b. *********滴眼液的稳定性
    **********眼液初步稳定性试验结果表明：本品性质稳定，样品在包装条件下（密闭贮存），在室温下贮存数月，取样检验，其外观、有关物质、含量变化不明显。
c.由生产厂家对多家厂商调研后，再决定采用何家生产的药用塑料瓶。
15.2.2 外包装（小包装、中包装）材料
a. 单面光洁白板纸的性能与应用
    单面光洁白板纸经济实用，便于运输，用其做成不同大小的纸盒已成为目前药品包装普遍采用的印刷包装材料。
b. 内装物品的性质
药用塑料瓶具有美观、化学性能稳定、隔湿、隔氧、抗震、机械性能良好、废弃物处理及再生利用容易等性能。良好的气体、水汽阻隔性，保证内容物较长的保质期。
15.2.3 大包装材料
a. 瓦愣纸板箱的性能及应用
瓦愣纸板箱经济实用，有一定抗震性，便于运输，为目前大多数物品的大包装材料。
b. 内包装物品的性质
    *********滴眼液初步稳定性试验结果表明：本品性质稳定，样品在包装条件下（密闭贮存），在室温下贮存数月，取样检验，其外观、有关物质、含量变化不明显。



16、药理、毒理研究文献综述
**********( bendazac lysine,BDZL) 首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990 年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的抗白内障作用。该药作为醛还原酶(aldehyde reductase,AR)抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂,按新药(西药)二类药的要求合作开发,并列入国家“八五”科技攻关项目。于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。
该药剂型有片剂和滴眼液2种。国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名: Bendaline) , 国内为200mg/片；国外眼药水为0. 3 Ml/1.5 mg 供一次滴用(意大利产商品名:Bendalina) , 国内滴眼液为8 Ml/40 mg ，供多次滴用

16.1 药理药效学研究
16.1.1  对猪晶状体AR 的抑制作用　
实验结果显示: 药物对酶的半效抑制浓度( IC50) = 23.7 mg/L , 通过抑制曲线作图分析，其作用为非竞争性对抗作用。即药物与酶底物结合后不易分开，使部分酶失去活性。与国外研究BDZL对大鼠AR 的抑制作用相符，白内障病人晶状体中AR的含量和活性均显著高于正常人的晶状体。研究证明AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇,半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇,就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱, 改变了透光性, 即形成白内障, 应用AR抑制剂,抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。
16.1.2 对体外培养小鼠晶状体白内障模型的作用 　
我们用D-木糖形成体外小鼠晶状体白内障模型，测定晶状体中脂质过氧化产物—丙二醛(MDA)的含量，结果在培养液中加入BDZL各组的MDA含量均显著低于不用药的白内障模型组(P <0.01)。说明BDZL有抗氧化作用。根据氧化形成白内障的学说，凡是能进入晶状体，并产生抗氧化作用的化合物，均能抑制白内障的形成，故提示BDZL有抗白内障作用。
16.1.3 对大鼠糖性白内障的预防和治疗作用
我们用Wistar大鼠，腹腔注射D-半乳糖，结合口服D-半乳糖，形成了大鼠糖性白内障模型。用0. 5 % BDZL滴眼，或者用口服BDZL进行实验性治疗，均显示有预防和治疗作用。判断的方法是:用手持式裂隙灯观察晶状体混浊度，并记分。用显微裂隙灯观察并摄影。实验结束，解剖出晶状体，用扫描电镜观察晶状体蛋白的超微结构(以8 μm 内纤维蛋白数和每条纤维蛋白上触突数为指标)，综合判断效果。这些方法既有微观,又有宏观,正确可信。文献还报告，BDZL对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2 ,4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用。对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，无论在体外和体内试验均有保护作用，且与剂量呈相关性。这些都提示BDZL有抗白内障作用。
16.2 药代动力学研究
文献报告，大鼠口服14C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。如大鼠每天口服14C-BDZL，剂量为200 mg/kg，连续6 d，测得血浆中药物浓度为190.2 mg/L；晶状体中为1.7 mg/kg。停药72 h后再测，血浆中已降至10.7 mg/L，此时晶体中仍有0. 9 mg/kg。家兔口服14C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ) 的形式，从肾消除。大鼠和猴的T1/2β为3～4 h，与人体试验结果相似。犬的T1/2β特别长为44 h，可能是种属差异。人口服BDZL后吸收良好，主要以5-OH-BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比T1/2β略有延长，有肝功能损伤的病人T1/2β延长，而肾功能损伤者无变化。
文献报告，用0.5%14C-BDZL滴眼液0.05 mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低。但24 h后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。如用BDZL滴眼液0.05 mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6 d 的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2 倍。表明药物在晶状体中有浓集现象。在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5%BDZL滴眼液2 滴，术中抽取0.5 mL 房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6例，滴药后1 h时房水中BDZL 浓度为20～40 mg/L。
以上结果说明BDZL 无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。有些药物根本不能达到晶状体，这就难以说明其抗白内障作用。


16.3  毒理学研究
16.3.1 单次给药毒性
小鼠口服LD50为1.64 g/kg；静脉注射的LD50为0.66 g/ kg。

16.3.2 反复给药毒性
用Wistar 大鼠进行6月的口服长期毒性试验在150 , 300 , 600
mg/ kg 剂量范围内，150，300 mg/ kg 剂量未见常规毒副反应，600 mg/ kg 与正常对照组相比有食量减少等消化道反应。解剖一只死亡鼠,有胃充气，病理切片见胃粘膜有轻度局灶性坏死。

16.3.3 其它特殊毒性
小鼠特殊毒性试验表明：BDZL对鼠伤寒沙门菌回变试验阴性，说明该药不诱发基因突变；NIH 鼠骨髓细胞微核试验及CHL 细胞染色体畸变试验均为阴性，说明该药不诱发体内、外染色体损伤。国外BDZL 制剂产品说明书中注明，口服BDZL 在动物实验中，未发现致畸胎作用，但孕妇仍应慎用或忌服。用小鼠进行了致畸试验,未发现口服BDZL 对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。我们试验了在大剂量(900 mg/ kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化,未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性亦无明显变化。
用0.5 % BDZL 滴眼液给小鼠静脉和腹腔注射允许的最大容量(0.5 mL)，注射后未见任何毒性反应。给家兔用0.5%的BDZL 0.05 mL滴眼，无论1次，还是多次(连续14 d)均未发现明显刺激性症状。用角膜环钻损伤角膜后，用BDZL 滴眼液滴眼，每日3 次，连续1周，破损后的角膜用滴眼液6 h后，用萤光素染色和裂隙灯检查，见角膜的破损部位已愈合。从上述结果可看出，********无论口服还是滴眼，在治疗剂量范围内未见明显毒副反应。



28、国内外相关的临床研究资料综述

28.1 临床研究
28.1.1  I期临床研究
28.1.1.1 BDZL 片剂单次口服的人体耐受试验
24 例健康志愿者首次分别口服200、400、600和800 mg 由江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的****片。服药后0. 5 , 1 , 2 , 8 h 观察志愿者一般情况，测定呼吸、心率、血压、了解志愿者的自我感受。结果未见明显不良反应。服药前及服药后24 h 检查血、尿常规,肝、肾功能均在正常值范围内，表明国产*******L 片单次口服800 mg 以下耐受良好。
28.1.1.2 ******滴眼液局部耐受性试验
30 例健康志愿者滴用江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的0.5 % BDZL 滴眼液每次2滴滴眼(约0.05mL)。按滴用次数(每日2，4，6，8次)分组。在每日6 次剂量组中设意大利Angelini 公司生产的Bendatina 作左、右眼对照。结果：在30例(54眼)中有20例(39眼)出现一过性灼烧感，与滴药次数和用量无关。此反应在滴用后1～2 min 即自行消失。未见结膜充血等现象，滴眼前和滴眼后24 h进行眼底和视力检查，未见明显改变，角膜荧光检查有6例(7眼)可见到5～6个微小染色点。48 h 后再检查均消失。进口滴眼液和国产滴眼液一过性灼烧感反应无显著差异( P > 0. 05) 。
28.1.1.3 人体药物动力学研究
10 名青年健康志愿者，采用自身交叉对照法，先后服用国产片和进口片(韩国生产)的BDZL 片剂500 mg，进行人体生物利用度和药物动力学研究。结果国产片对进口片剂的相对生物利用度为(92 ±12) % ，说明2种片剂具有生物等效性。主要药物动力学参数Cmax , Tmax ，T1/2β和AUC等差异均无显著意义( P > 0.05)，24h尿中原药含量分别为(27±9) mg和(28±7)mg；分别为口服药量的(5.4 ±1.8)%和(5.6±1.4)%经t 检验差异无显著意义( P > 0.05)，表明BDZL口服后主要以代谢产物形式从肾排出。
28.1.2 II 期临床研究
由国家卫生部下属临床药理基地—上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院眼科为组长单位，参加单位还有：浙江医科大学附属第一医院眼科、浙江医科大学附属第二医院眼科、上海第二医科大学附属仁济医院眼科、南京医科大学附属第一医院眼科。用多中心双盲随机研究对早期老年性白内障病人311例562只眼，用0.5% BDZL滴眼液，1 日3 次，每次2滴滴眼进行实验治疗，疗程6个月。试验结果显示：国产0.5% BDZL滴眼液对延缓早期老年性白内障的发展和改善或维持视力有治疗作用。统计数字表明：用药组和安慰剂对照组在视力方面，提高国际视力表2排的眼数，差异有极显著意义(P <0.01)。裂隙灯观察和晶状体摄影显示：按LocsII 标准晶状体混浊度好转差异亦有显著意义(P<0.05)。结合其他指标综合分析：治疗组总有效率为71.1 % ， 对照组为31.6%，差异有极显著意义(P<0.01)。3个月和6个月的疗效分别为64.7%和71.1%。不良反应以瞬时灼烧感最多，发生率52.6%～71.6%。其次是异物感，少数有畏光流泪，这些反应随着用药时间的延长而减轻。无明显组织损害和未发现过敏反应。
28.1.3 III 期临床研究
1997年12月在北京由中华医学会召开了专家咨询会议，制定了“抗白内障新药****（*****滴眼液）III期临床试验方案”，随后发布了中华医学会（97）医会药事第31号文件，在北京、上海、广州、南京、杭州等五大城市30 多家医院开展了莎普爱思的III期临床试验1998年8月结束，结果总有效率为73.7%，与II期临床总有效率71 %相似。不良反应亦与II 期临床相似。
老年性白内障（senile cataract）为最常见的致盲眼病之一，是老年人失明的主要原因。世界卫生组织统计，全世界盲人（视力在0.05以下）由白内障引起失明的占40%左右，50～60岁老年性白内障的发病率占60%～70%，70岁以上者可达80%，比例甚高。而且随着人口老龄化社会的到来，发病率还会增长。所以白内障已列入世界性常见病、多发病。我国亦很重视抗白内障的药物研究。白内障发展到视力丧失，虽可手术摘除晶状体，换置人工晶状体，但价格昂贵。在发展中国家，复明手术远远赶不上新增加的病人。所以更多的病人在发病初期需要通过药物疗法，延缓晶状体混浊的发展，避免视力的丧失,推迟手术时间或避免手术。这在过去认为是不可能的，但随着晶状体生理、生化基础研究取得进展，醛糖还原酶抑制剂的出现，药物治疗白内障已成为现实。相信随着科学的进步，研究的深入，药物治疗白内障还会有新的突破。BDZL能改善视力、稳定病情，延缓白内障的发展，且不良反应轻微，是一种确实有效的抗白内障药物。
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