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4、对主要研究结果的总结及评价 4.1 主要研究结果的总结 ***********( bendazac lysine,BDZL) 首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990 年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的抗白内障作用。该药作为醛还原酶(aldehyde reductase,AR)抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂,按新药(西药)二类药的要求合作开发,并列入国家“八五”科技攻关项目。于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。 该药剂型有片剂和滴眼液2种。国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名: Bendaline) , 国内为200mg/片；国外眼药水为0. 3 Ml/1.5 mg 供一次滴用(意大利产商品名:Bendalina) , 国内滴眼液为8 Ml/40 mg ，供多次滴用(商品名: 莎普爱思)。 为了满足我国临床患者用药的需要，参照本品上市滴眼液的规格，我公司成功研制开发了规格为8 Ml/40 mg的*********滴眼液6类药。 4.1.1 药学研究工作 4.1.1.1 原料来源 ****** 原料药公司自己制备，我们参考有关文献，并改用氯乙酸为羧甲基化试剂，制定了********的合成路线如下： 本工艺以1-苄基吲唑酮钠盐为起始原料，经羧甲基化试剂氯乙酸反应得到苄达酸，经L-赖氨酸成盐得到苄达赖氨酸。该工艺具有起始原料廉价、易得，工艺路线短，反应易控制，收率较高等优点，适合大工业化生产。 4.1.1.2处方组成（1000片） ********* 5g 羟丙甲基纤维素 5g 磷酸氢二钠 1.9g 磷酸二氢钠 0.18g 氯化钠 7.4g 硫柳汞 0.01g 注射用水 1000ml 4.1.1.3 制备工艺 先将*******主药经浓配脱色处理；羟丙甲基纤维素以注射用水溶解；再称取其他辅料，以适量注射用水溶解后加入主药和羟丙甲基纤维素溶液搅拌，混合均匀，过滤灭菌，补充水量至全量，充分搅拌均匀，进行中间体测定，合格后灌封即得。 工艺流程图 4.1.1.4 **********滴眼液的质量标准 本品为*********与适量辅料制成的水溶液，为中国药典2005年版品种，属于已有国家标准药品，现参考中国药典2005年版中********滴眼液药品标准制定本品的质量标准。 【性状】 本品为无色或几乎无色的澄明液体。 【鉴别】 （1）取本品用乙醇稀释制成每1ml中含2.5mg苄达赖氨酸的溶液作为供试品溶液；另取苄达赖氨酸对照品适量，加乙醇制成每1ml中含2.5mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各20μl，照薄层色谱法（中国药典2005年版二部附录V B）试验，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-冰醋酸（15：1）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液所显主斑点的荧光的颜色和位置应与对照品溶液的斑点相同。 （2）取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）测定，在307nm的波长处有最大吸收，在272nm的波长处有最小吸收。 【检查】 PH值 应为6.8～7.8（中国药典2005年版二部附录VI H） 渗透压比 取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录IX G），渗透压比应为0.90～1.10。 其他 应符合眼用制剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录IG）。 【含量测定】 精密量取本品适量，用水定量稀释制成每1ml中含苄达赖氨酸40μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）,在307nm的波长处测定吸光度，按C6H14N2O2·C16H14N2O3的吸收系数（E1%1cm）为130计算。 4.1.1.5 制剂的稳定性考察 在质量标准的基础上，进行了本品的稳定性试验，包括影响因素试验、加速试验及长期实验。实验结果表明：试验结果表明：研制品经强光（4500Lx）、高温（60℃）、高湿度（75% RH 、92.5%RH）放置10天，于第5、10天分别取样检测，检测结果与0天相比，除高湿度（92.5%RH）5天、10天有明显增重（增重超过5%）以外，其他条件各指标均无明显变化。 本品的加速试验及长期实验仍在进行中。 4.1.2药理药效学研究 4.1.2.1 对猪晶状体AR 的抑制作用 实验结果显示: 药物对酶的半效抑制浓度( IC50) = 23.7 mg/L , 通过抑制曲线作图分析，其作用为非竞争性对抗作用。即药物与酶底物结合后不易分开，使部分酶失去活性。与国外研究BDZL对大鼠AR 的抑制作用相符，白内障病人晶状体中AR的含量和活性均显著高于正常人的晶状体。研究证明AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇,半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇,就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱, 改变了透光性, 即形成白内障, 应用AR抑制剂,抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。 4.1.2.2 对体外培养小鼠晶状体白内障模型的作用 我们用D-木糖形成体外小鼠晶状体白内障模型，测定晶状体中脂质过氧化产物—丙二醛(MDA)的含量，结果在培养液中加入BDZL各组的MDA含量均显著低于不用药的白内障模型组(P <0.01)。说明BDZL有抗氧化作用。根据氧化形成白内障的学说，凡是能进入晶状体，并产生抗氧化作用的化合物，均能抑制白内障的形成，故提示BDZL有抗白内障作用。 4.1.2.3 对大鼠糖性白内障的预防和治疗作用 我们用Wistar大鼠，腹腔注射D-半乳糖，结合口服D-半乳糖，形成了大鼠糖性白内障模型。用0. 5 % BDZL滴眼，或者用口服BDZL进行实验性治疗，均显示有预防和治疗作用。判断的方法是:用手持式裂隙灯观察晶状体混浊度，并记分。用显微裂隙灯观察并摄影。实验结束，解剖出晶状体，用扫描电镜观察晶状体蛋白的超微结构(以8 μm 内纤维蛋白数和每条纤维蛋白上触突数为指标)，综合判断效果。这些方法既有微观,又有宏观,正确可信。文献还报告，BDZL对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2 ,4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用。对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，无论在体外和体内试验均有保护作用，且与剂量呈相关性。这些都提示BDZL有抗白内障作用。 4.1.3 药代动力学研究 文献报告，大鼠口服14C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。如大鼠每天口服14C-BDZL，剂量为200 mg/kg，连续6 d，测得血浆中药物浓度为190.2 mg/L；晶状体中为1.7 mg/kg。停药72 h后再测，血浆中已降至10.7 mg/L，此时晶体中仍有0. 9 mg/kg。家兔口服14C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ) 的形式，从肾消除。大鼠和猴的T1/2β为3～4 h，与人体试验结果相似。犬的T1/2β特别长为44 h，可能是种属差异。人口服BDZL后吸收良好，主要以5-OH-BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比T1/2β略有延长，有肝功能损伤的病人T1/2β延长，而肾功能损伤者无变化。 文献报告，用0.5%14C-BDZL滴眼液0.05 mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低。但24 h后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。如用BDZL滴眼液0.05 mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6 d 的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2 倍。表明药物在晶状体中有浓集现象。在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5%BDZL滴眼液2 滴，术中抽取0.5 mL 房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6例，滴药后1 h时房水中BDZL 浓度为20～40 mg/L。 以上结果说明BDZL 无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。有些药物根本不能达到晶状体，这就难以说明其抗白内障作用。 4.1.4 毒理学研究 4.1.4.1 单次给药毒性 小鼠口服LD50为1.64 g/kg；静脉注射的LD50为0.66 g/ kg。 4.1.4.2 反复给药毒性 用Wistar 大鼠进行6月的口服长期毒性试验在150 , 300 , 600 mg/ kg 剂量范围内，150，300 mg/ kg 剂量未见常规毒副反应，600 mg/ kg 与正常对照组相比有食量减少等消化道反应。解剖一只死亡鼠,有胃充气，病理切片见胃粘膜有轻度局灶性坏死。 4.1.4.3 其它特殊毒性 小鼠特殊毒性试验表明：BDZL对鼠伤寒沙门菌回变试验阴性，说明该药不诱发基因突变；NIH 鼠骨髓细胞微核试验及CHL 细胞染色体畸变试验均为阴性，说明该药不诱发体内、外染色体损伤。国外BDZL 制剂产品说明书中注明，口服BDZL 在动物实验中，未发现致畸胎作用，但孕妇仍应慎用或忌服。用小鼠进行了致畸试验,未发现口服BDZL 对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。我们试验了在大剂量(900 mg/ kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化,未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性亦无明显变化。 用0.5 % BDZL 滴眼液给小鼠静脉和腹腔注射允许的最大容量(0.5 mL)，注射后未见任何毒性反应。给家兔用0.5%的BDZL 0.05 mL滴眼，无论1次，还是多次(连续14 d)均未发现明显刺激性症状。用角膜环钻损伤角膜后，用BDZL 滴眼液滴眼，每日3 次，连续1周，破损后的角膜用滴眼液6 h后，用萤光素染色和裂隙灯检查，见角膜的破损部位已愈合。从上述结果可看出，BDZL无论口服还是滴眼，在治疗剂量范围内未见明显毒副反应。 5、使用说明书及起草说明 *********滴眼液使用说明书 【药品名称】 通用名：******滴眼液 商品名： 英文名：********* Eye Drops 汉语拼音：*********** Di yan ye 本品主要成分及其化学名称为：主要成分为********** L-赖氨酸（1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基）乙酸盐 其结构式为： 分子量：428.49 分子式：C6H14N2O2·C16H14N2O3 【成 份】本品每支含*****40毫克。辅料为羟丙甲纤维素、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和硫柳汞钠。 【性 状】本品为无色或微黄色的澄明液体。 【药理毒理】 本品是醛糖还原酶(AR)抑制剂，文献报道对晶状体AR有抑制作用，所以用苄达赖氨酸(BDZL)滴眼液抑制眼睛中AR的活性，达到预防或治疗白内障的目的。 【药代动力学】 兔静脉注射后，在眼组织和血浆中能测得原药及其代谢物——5-羟苄达酸(5-BDZ)，其中虹膜浓度最高，其他依次为睫状体、视网膜、角膜、泪液、房水、玻璃体和晶状体。血浆和房水、玻璃体、睫状体、视网膜的消除半衰期(t1/2b)分别为2.47、4.56、3.59和3.22小时，而晶状体中t1/2b为17.1小时，明显长于其他组织。采用0.5%14C-BDZL滴眼液，一次滴用后，眼部各组织中均可检测到药物，在晶状体中停留时间最长。 【适 应 症】 适用于早期老年性白内障。 【用法用量】 滴眼，一日3次，一次1～2滴或遵医嘱。 【不良反应】 一过性灼烧感，流泪等反应，但能随着用药时间延长而适应。极少可有吞咽困难、恶心、呕吐、腹泻、流泪、接触性皮炎等。 【禁 忌】 【注意事项】 1. 滴眼时请勿使管口接触手和眼睛，避免污染瓶内眼药水。 2. 使用后请控紧瓶盖，以防污染。 3. 部分病例出现一过性刺激感，如灼热感、刺痛等，但不影响使用。据报道，一过性刺激的发生率和强度与眼部的其他感染或炎症有关，建议眼部有感染或炎症的白内障者在使用本品时，最好同时治疗上述眼疾。实验证明本品经冰箱冷藏(4°C左右)后可以降低刺激性的发生率和强度。发现药水污染或混浊请弃去不用。 4. 据报道，一过性刺激的发生率和强度与眼部的其他感染或炎症有关，建议眼部有感染或炎症的白内障患者在使用本品时，最好在医师指导下同时治疗上述眼疾。 5. 当本品性状发生改变时禁用。 6. 请将本品放在儿童接触不到的地方。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚不明确。 【药物相互作用】 尚不明确。 如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。 【规 格】 8毫升：40毫克 【贮 藏】 遮光，密封保存。 【包 装】 塑料眼药水瓶，每支装8毫升，每盒装1支。 【有效期】 3年 【批准文号】 【生产企业】 起 草 说 明 1．药品名称：本品依据中国药品通用名称命名原则命名为****眼液，由于尚未申报生产，因此未确定商品名。 2．性状：本品为无色或微黄色的澄明液体。。 3．药理毒理及药代动力学：根据文献资料和国内外药品使用说明书整理本品的药效学作用以及作用机理和药代动力学结果。 4．参照国内外本品使用说明书的内容写出本品的适应症、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、药物相互作用等内容。 5．国内外上市的本品规格为5毫升：25毫克和8毫升：40毫克，根据稳定性试验结果及国内生产厂家生产流水线的需要和患者的需要，确定我们申报的********滴眼液规格为8毫升：40毫克。通过制剂稳定性试验结果及国外本品使用说明书要求暂定本品为塑料眼药水瓶包装。贮存为室温避光保存。 6．由于本品处于申报临床阶段，尚未获得批准文号及生产批件，因此在使用说明书中批准文号等内容空缺。 |
8楼2006-04-12 00:04:12
wsshihan
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医疗机构制剂申报资料 www.hsfda.gov.cn/zhuanye/11.doc [ Last edited by wsshihan on 2006-4-11 at 00:06 ] |
2楼2006-04-11 00:05:04
wsshihan
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3楼2006-04-11 00:22:48
嘿嘿～
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其中包括 12号资料－制剂工艺； 15号资料－质量标准； 16号资料－自检报告； 17号资料－稳定性试验； 一、综述资料 （一）品种研制工作概况。 （二）名称（包括中文名、汉语拼音、拉丁名）及命名依据。选题目的、选题依据及有关文献资料综述。 （三）药材包装材料的性能、规格的设计样稿和说明。包装上必须附有品名、贮藏、质量合格标志、产地、调出单位和日期等内容。 中药材的人工制成品、中药材中提取的有效成分和部位、以人工方法在动物体内的制取物等要求同《新药（中药制剂）申报资料项目》中的第4项。 二、药学资料 （四）中药材的来源及其鉴定依据。 （五）生态环境、生长特征、栽培或培殖技术，产地加工和炮制方法等资料。 （六）药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、附图和结论）及文献资料。 （七）临床试验用药材的质量标准草案及起草说明。 （八）药材的初步稳定性试验资料及文献资料。 （九）按临床试验用药材的质量标准提供有代表性的3批样品及其检验报告书，同时提供原动、植、矿物标本，引种（养）药材还需同时提供原产地的动、植、矿物标本各2份（包括带花、果、种子等鉴定特征）。每批样品数量应为全检需要量的3倍。 （十）药材质量标准及起草说明，并提供对照品及有关资料（留作初审单位审核用）。 （十一）药材的稳定性试验资料、结论和有关文献资料。 （十二）按质量标准提供有代表性样品至少3批及其检验报告书，并提供原动、植、矿物及引种（养）药材原产地的动、植、矿物标本各2份（包括带花、果、种子等鉴定特征）。每批样品数量至少应为全检需要量的3倍。 三、药理毒理资料 （十三）与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料。 （十四）一般药理研究的试验资料及文献资料。 （十五）动物急性毒性试验资料及文献资料。 （十六）动物长期毒性试验资料及文献资料。 （十七）致突变试验资料及文献资料。 （十八）致癌试验资料及文献资料。 （十九）生殖毒性试验资料及文献资料。 四、临床资料 （二十）文献古籍对本品性味归经、功能主治等内容的论述；现代研究对传统理论的印证和修定；该药材应用于方剂的有关研究资料。 （二十一）临床试验设计方案及供临床医师参阅的药理、毒理研究结论。 （二十二）临床试验负责单位整理的临床试验总结资料，并附各临床试验单位的临床试验报告。 注：详细内容见《新药审批办法》 详细内容就不容分说了吧，我在研究所，是写申报资料的，嘿嘿，朋友，您呢？ |
4楼2006-04-11 01:42:26