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空间多组学解码实体瘤 CAR-T 耐药：GPC3 靶向装甲型 CAR-T 治疗
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肝细胞癌（HCC）是全球范围内发病率与死亡率居高不下的恶性肿瘤，晚期患者经靶向、免疫治疗后仍易出现耐药，后线治疗选择十分有限。嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）在血液肿瘤中取得突破性疗效，但在实体瘤中始终受限于肿瘤免疫抑制微环境、靶点异质性丢失、T 细胞耗竭等多重障碍。 Glypican-3（GPC3）是 HCC 细胞表面高特异性表达的膜蛋白，正常肝组织几乎不表达，是实体瘤 CAR-T 的理想靶点；而转化生长因子 β（TGF-β）是 HCC 肿瘤微环境中核心的免疫抑制因子，可直接抑制 CAR-T 细胞的增殖、杀伤与细胞因子分泌。近期发表于Nature（IF=48.5）的研究团队研发了携带显性负相 TGFβ 受体 II（dnTGFβRII）的 GPC3 特异性装甲型 CAR-T 细胞 C-CAR031，完成了首个人体 I 期临床研究，并借助 DSP 空间多组学技术从空间维度系统解析了 CAR-T 治疗的耐药分子机制，为实体瘤 CAR-T 的优化与联合治疗提供了关键依据。 一、dnTGFβRII 装甲设计：突破 TGFβ 介导的免疫抑制 C-CAR031 通过在同一启动子下共表达 GPC3 靶向 CAR 与截短型 dnTGFβRII，使 CAR-T 细胞获得抵抗 TGFβ 免疫抑制的能力：dnTGFβRII 可竞争性结合 TGFβ 但不传递下游磷酸化信号，阻断 SMAD2/3 通路激活，从源头避免 TGFβ 诱导的 T 细胞功能抑制。 临床前实验证实，与普通 GPC3 CAR-T 相比，C-CAR031 在高浓度 TGFβ 环境下仍能维持增殖能力与 IFNγ 等效应因子分泌，下调 PD-1、LAG3 等耗竭标志物表达；在 TGFβ 高表达的 HCC 异种移植模型与患者来源类器官模型中，均展现出更优的肿瘤清除能力与体内持久性。 二、临床 I 期研究：晚期多线治疗 HCC 的疗效与安全性 该研究纳入 36 例经多线治疗失败的晚期 GPC3 阳性 HCC 患者，设置 0.75×10⁶、1.5×10⁶、2.5×10⁶、4.0×10⁶ cells/kg 四个剂量梯度，评估 C-CAR031 的安全性与初步疗效。 1、安全性整体可控 94.4% 的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中绝大多数为 1-2 级，仅 2 例高剂量组患者出现 3 级 CRS；全程未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。3 级及以上非血液学不良反应发生率低，整体安全谱符合现有 CAR-T 产品的预期，无治疗相关死亡事件。 2、疗效表现超出后线治疗预期 截至数据截止，整体客观缓解率（ORR）达 44.4%，疾病控制率（DCR）为 91.7%；中位缓解持续时间（DOR）4.4 个月，中位无进展生存期（PFS）4.2 个月，中位总生存期（OS）达 14.2 个月。对于既往接受过至少 3 线系统治疗的晚期 HCC 患者，该疗效显著优于现有后线标准治疗方案，展现出良好的临床转化潜力。 三、DSP 空间多组学：原位解析 CAR-T 耐药的核心机制 实体瘤的空间异质性是 CAR-T 耐药的关键诱因，传统批量测序无法区分肿瘤细胞区、基质区与免疫细胞区的分子差异。研究采用数字空间谱（DSP）空间转录组技术，对 20 例患者的 35 份治疗前后肿瘤组织切片进行分区测序，精准对比响应组（PR）与无响应组（Non-PR）的肿瘤微环境差异，从空间维度揭示了两大核心耐药机制： 1、肿瘤细胞层面：GPC3 丢失与 TGFβ 富集驱动耐药 治疗后两组肿瘤细胞的 GPC3 表达均出现下调，但无响应组肿瘤区域 TGFB1 表达特异性升高；结合通路富集分析，无响应组肿瘤细胞富集氧化磷酸化、MYC 激活、IFNγ 应答等耐药相关通路，而响应组抗原呈递、细胞凋亡、DNA 修复通路显著上调，提示肿瘤细胞通过抗原丢失、上调 TGFβ 构建抑制微环境，逃逸 CAR-T 杀伤。 2、免疫微环境层面：T 细胞耗竭与趋化轴失衡 研究进一步结合 Xenium 原位空间转录组技术，在单细胞分辨率下解析微环境细胞组成：无响应组中效应 T 细胞比例显著降低，终末耗竭 T 细胞占比升高；响应组肿瘤浸润 T 细胞更丰富，且 T 细胞表面 CCR5 表达显著上调。 功能验证显示，CAR-T 杀伤肿瘤细胞后释放的 IFNγ 可诱导肿瘤细胞分泌 CCL3、CCL5，二者通过结合 T 细胞表面 CCR5 招募更多 CAR-T 浸润，形成正反馈免疫环路；而高 TGFβ 环境会抑制该趋化轴功能，减少 CAR-T 的肿瘤浸润与活化，最终导致治疗耐药。 3、空间细胞邻域的表型差异 响应组样本中肿瘤细胞周围环绕大量免疫细胞，形成免疫活化型细胞邻域；无响应组肿瘤细胞呈致密团簇状聚集，TGFβ 信号在肿瘤与基质细胞中广泛激活，巨噬细胞、中性粒细胞呈现免疫抑制表型，共同构成免疫排斥型微环境，阻碍 CAR-T 发挥功能。 |
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