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shinyzd木虫之王 (文学泰斗)
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关于API关键起始物料中特定未知杂质限度的制定依据、研究策略 已有3人参与
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研究阶段，某API关键起始物料，最新到货一批，液相检出一个特定未知杂质（出峰位置一定、结构未知），相比于前一批次物料，该杂质明显偏大（前一批小于0.05%，这一批飙到0.75%），反正也不可能退货了，就投料试试（相当于做个质量验证实验），结果各中间体和终产品的有关物质数据，与使用前一批次物料时比较，杂质谱一致，杂质含量相当，合格。 那么问题来了：1. 能说目前的工艺，对该杂质以及该杂质（可能）传递反应产生的新杂质的清除效率优异吗？ 2. 由1，怎么确定现有分析（有关物质）方法，在后续的中间体、终产品检测中，能对该杂质以及该杂质（可能）传递反应产生的新杂质，有效检出（我们分析说现在的HPLC技术和目前的方法下（梯度洗脱），漏检的几率很小）？ 3. 该杂质需要分离出来做结构确证吗（毕竟起始物料不是API），不需要的话会不会又回到问题2？ 4. 如果分离的话代价太大，含量才0.75%，供应商也不太可能提供帮助到这种程度，再说了人家的产品没有不符合人家的出厂标准和合同标准，我们又拿不出确凿证据（反倒有能做合格的数据，呵呵）。 5. 从严谨的角度，如果最终费力气分离出来了，那后续的工作应该是，起始物料杂质加量实验确定限度标准，和制备该杂质传递反应产生的新杂质（如果确实传递反应的话），做后续中间体杂质加量实验确定限度标准，吧？ 6. 有没有别像5这么复杂的处理办法？ 谢谢大家！ |
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【答案】应助回帖
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shinyzd: 金币+20, ★有帮助 2017-05-17 09:17:38
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有一个最简单的办法——可以考虑从控制关键起始物料的质量的角度进行该杂质的控制：既然有过含量小于0.05%的批次，说明厂家有能力将该杂质控制在0.10%以下；那么，可以在后续的合同或协议中约定该杂质的含量（如限度定为0.10%），如果厂家提供的物料中该杂质超过约定的含量，则进行退货处理。 假如无法和厂家达成约定，那就只能要该关键起始物料的工艺路线，进行相关研究了——鉴于此杂质含量变化，很可能是它上一步的中间体，或主要副产物；如果有它的工艺路线，研究起来可能会更省时省力。 以上内容仅供参考，如果无时间成本等因素影响，当然是做的越严谨后续的风险越小。 |
7楼2017-05-17 09:06:27
jasonscott
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9楼2017-05-17 11:27:00
【答案】应助回帖
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shinyzd: 金币+10, ★★★很有帮助 2017-06-12 08:20:55
shinyzd: 金币+10, ★★★很有帮助 2017-06-12 08:20:55
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1、原料杂质限度多少？之前批次最大检出值为0.05%，新物料检出值为0.75%，标准汇中杂质限度制定的依据是什么？这样看原材料质量标准的定制是存在问题的，需补充； 2、该杂质检出值已0.75%，且是未知结构，杂质的传递和去除研究是必须的，论述说明已经没有说服力，因为你现在的HPLC是没有数据说明该杂质或其传递产物已经被去除，建议还是研究该杂质结构，弄清楚该杂质来源及去除情况，CED审评对原材料控制存在风险有退审的先例； 3、还有一条比较简单，与供应商协商，在原材料中控制该杂质限度0.1%，相比之下比较简单，等于把风险控制在了源头，升级内控（你们单位）标准。 供参考。 |
23楼2017-06-10 21:45:07
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基于现在的评审要求，仿制药的杂质研究要以始为终，从源头进行杂质控制。所以你需要对起始原料的杂质进行研究，根据其合成工艺制定杂质研究策略。假设你的0.75%是未知杂质，那么这个杂质最好还是研究一下。对其来源和结构进行确认。 对于工艺对杂质以及杂质清除杂质的效率是需要通过加杂质进行限度研究的，这也是制定杂质限度的重要依据。除非你的杂质都能降到0.1%以下，那么你就可以不管这些杂质，在成品中直接将限度全部定为0.1%，不过一般不会有人这么做的。注册风险有些大。 最好能拿到合成工艺路线，不然你的杂质控制策略不好弄。还有如果你只是小批量的买他的起始原料，估计拿到真实的合成工艺路线有些悬。 |
2楼2017-05-16 21:08:08
shinyzd
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3楼2017-05-17 08:41:22
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