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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 工艺研究 » 杂质精制问题
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rhythm2015s

铁杆木虫 (正式写手)
引用回帖:
10楼: Originally posted by tyc_rws at 2016-06-20 11:14:20
一般来说，如果是对甲苯磺酸盐已经可溶解了，8成以上能纯化掉
一般方法是用已经可溶解的乙腈和水改变比例，改变析晶方式，分别测试8成可以解决

比如水比例大到80%已经开始有少量不溶了，滤一下再析晶，测试少量 ...

粗品常温条件不溶于乙腈/水，只有70℃且酸性条件下才能溶解。最佳溶剂比例已经知道，40℃保温析晶、加晶种、活性炭吸附都已经尝试过，都不合格。
乙醇、甲醇/水可以精制合格，但是有生成遗传毒性杂质风险，故不敢尝试。
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11楼2016-06-20 11:46:50
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yrgdy

金虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★ ★
感谢参与，应助指数 +1
rhythm2015s(星海慧儿代发): 金币+2, 多谢参与交流 2016-06-20 14:48:54
应用离子交换膜分离！
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12楼2016-06-20 12:56:17
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tyc_rws

金虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
rhythm2015s(星海慧儿代发): 金币+2 2016-06-20 14:49:16
rhythm2015s: 金币+10, ★★★很有帮助 2016-06-21 16:27:28
引用回帖:
11楼: Originally posted by rhythm2015s at 2016-06-20 11:46:50
粗品常温条件不溶于乙腈/水，只有70℃且酸性条件下才能溶解。最佳溶剂比例已经知道，40℃保温析晶、加晶种、活性炭吸附都已经尝试过，都不合格。
乙醇、甲醇/水可以精制合格，但是有生成遗传毒性杂质风险，故不敢 ...

楼主没看明白，不是要最佳比例，是要边缘比例！边缘比例才能分离产品和杂质，先不考虑收率只精制杂质！
40度不是要析晶合格，只是我打个比方的温度，如果正常收率是70%当某温度下只析出7%时杂质是否析出？析出20-30%时杂质是否析出？析出比例？
母液80%水和80%乙腈对杂质的溶解性有什么区别？哪个比例能更多的溶解杂质？要测试的不是或不只是析出的产品！
是全过程的每一个细节！~根据这些细节分析怎么能让产品多析出，怎么能让杂质留在母液中！~是你自己开发这个精制工艺！
算出杂质在不同水和乙腈比例中的溶解度！还需要分析定量，算大约每ml中可溶解杂质多少，产品多少！
这个过程很累，但做下来之后这个项目才是你做的，才不是参考别人工艺套下来的！


另外，如果醇类对杂质有效果可以考虑异丙醇！~可以换其他大分子酸！~如樟脑磺酸等
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13楼2016-06-20 13:13:45
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y09110103

木虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★
感谢参与，应助指数 +1
rhythm2015s: 金币+1, ★有帮助 2016-06-21 16:27:47
从源头就控制该杂质，分析该杂质是工艺杂质，还是降解杂质，控制限度，避免在最后一步除杂。
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厚德载物自强不息
14楼2016-06-20 16:23:31
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rhythm2015s

铁杆木虫 (正式写手)
引用回帖:
13楼: Originally posted by tyc_rws at 2016-06-20 13:13:45
楼主没看明白，不是要最佳比例，是要边缘比例！边缘比例才能分离产品和杂质，先不考虑收率只精制杂质！
40度不是要析晶合格，只是我打个比方的温度，如果正常收率是70%当某温度下只析出7%时杂质是否析出？析出20- ...

谢谢你！感觉乙腈/水精制一遍之后杂质含量没有明显减小，只能除去0.02%左右。难道杂质先析出？母液中杂质含量较少，产品中杂质较多？
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15楼2016-06-20 17:38:35
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wang5932996

银虫 (初入文坛)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
rhythm2015s: 金币+10, ★★★很有帮助 2016-06-21 16:28:23
确定杂质来源，如果是成盐前的话，在成盐前精制控制限度，盐的精制除杂效果较差，建议成盐前控制
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16楼2016-06-21 10:08:47
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tyc_rws

金虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

引用回帖:
15楼: Originally posted by rhythm2015s at 2016-06-20 17:38:35
谢谢你！感觉乙腈/水精制一遍之后杂质含量没有明显减小，只能除去0.02%左右。难道杂质先析出？母液中杂质含量较少，产品中杂质较多？...

细节要做了才知道，如果母液中含杂质很少的话应该是杂质含量增加，原来我做过一个项目就是，越精制那个杂质越大，产品有少量溶于母液中，但杂质完全没有，溶解后还滤不出来，用胶硅都吸附不掉！~后来被迫换体系才成功的，你这个应该不是，能溶清，能去除少量，一般调节下比例就能去掉。

我这种一般会先试几个平行比例，看产品和母液，两个都需要看，哪个有变化都是好事，同时试异丙醇和水的条件，只是怕你同时开多个会晕
精制想做好，分析比合成累！~方向对的前提下，各种温度，浓度的样品，多种母液，都测清楚了，一般水平的合成也能做出来！~

如果只是想快速完成任务，直接试异丙醇可能更有效果，想完整的做清楚就多做实验吧！~
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17楼2016-06-21 11:20:10
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rhythm2015s

铁杆木虫 (正式写手)
引用回帖:
16楼: Originally posted by wang5932996 at 2016-06-21 10:08:47
确定杂质来源，如果是成盐前的话，在成盐前精制控制限度，盐的精制除杂效果较差，建议成盐前控制

杂质时在前一步水解过程中产生的，目前正在优化水解条件控制杂质。
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18楼2016-06-21 13:28:13
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feng8215

铁杆木虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★
rhythm2015s: 金币+5, ★★★很有帮助 2016-06-21 16:29:17
这种问题我们一般的处理方法是：
1. 用液质联用的方法，得到这个杂质的质谱信息
2. 根据工艺过程各步的反应，推测其可能的结构，并找出根源是哪一步产物的杂质
3. 根据上一步的推测，把各步粗产品都送液质，验证推理是否正确，如果不正确，重复2步
4. 合成这一杂质，验证结构是否正确；同时，如果能放宽质量标准进行放宽质量标准，如果不可行，看看能不能从源头上阻止这一杂质产生，哪怕其它杂质多一点但可以除去也没关系。如果前面两个方案都不行，因为你的API结构是水合盐结构，杂质最后一步产生的可能性非常小，那么就找最容易提纯的一个中间体，进行提纯。
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19楼2016-06-21 13:35:45
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天山明月

铁杆木虫 (职业作家)

有机狗一枚
学习了

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20楼2016-06-21 14:22:55
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