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关于原料药工艺开发中的若干注意点
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一、溶剂 1．必须尽量避免使用的溶剂 1.1 ICH Q3C指导原则中规定的一类溶剂：苯、四氯化碳、1,2－二氯乙烷、1,1－二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷 1.2 纯度较低的溶剂：石油醚、正己烷、正庚烷、二甲苯。 1.3 高沸点的溶剂：DMF、DMAC、DMSO。 1.4 低沸点的溶剂：乙醚、二氯甲烷。 1.5 ICH Q3C指导原则中规定的二类和三类以外的溶剂。 1.6 易制毒化学品：丁酮、醋酐、氯仿。 2．推荐使用的的溶剂：水、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、甲醇。 3．使用的溶剂的种类要尽量的少，最后一次精制尽量用三类溶剂或纯化水。 二、试剂： 尽量少使用或不使用金属催化剂、剧毒试剂（如氟化物、亚硝盐、氰化物、硫酸二甲酯等）、难检测残留的物质（如：含硼的化合物） 三、关于母液套用和回收品： 1．ICH Q7指导原则中规定： 14.4 物料和溶剂的回收 14.40 只要有核准的回收方法，并且回收的物料符合其使用标准，反应物、中间体或原料药的回收（从母液或滤液中）是可以接受的。 14.41 溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收过程得到了控制和监测，确保在重新使用或与其它核准的物料混合前，这种溶剂符合一定的标准。 14.42 新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合，如果有足够的测试表明它们适用于所参与的生产工序。 14.43 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的文件作证。 2．EDQM & Healthcare法规PA/PH/ CEP (04) 1 3R中规定： 回收反应物（如，从母液回收或滤液回收）、中间体或成品是可以接受的，但是必须保证回收工艺和回收物料符合质量标准，并且适用。必须申报回收物的质量标准。没有按日常工艺进行精制的回收品是一种再加工(Rework)过程，是不可接受的。 3．推荐采用的粗品精制方法（二次精制法）： 二次精制法可选的其它操作法： 1）将成品母液，检测合格后直接套用到二次精制中，用来溶解一次精制品，有明确的套用次数规定。可以用，但最好不要这样做。 2）将粗品母液，检测合格后直接套用到一次精制中，用来溶解粗品，有明确的套用次数规定。可以用，但最好不要这样做。 3）将成品母液蒸馏浓缩，得到回收溶剂A，回收粗品和残液。回收溶剂A检测合格后代替新溶剂来使用；回收粗品，检测合格后作为粗品来投料；残液作为三废处理。这是可行的。 4）将粗品母液蒸馏浓缩，得到回收溶剂A和残液。回收溶剂A检测合格后代替新溶剂来使用；残液作为三废处理。这是可行的。 5）将粗品母液蒸馏浓缩，得到回收溶剂A，回收粗品和残液。回收溶剂A检测合格后代替新溶剂来使用，是可行的；残液作为三废处理，是可行的。这个回收粗品，检测合格后，直接作为粗品来投料，是不可以的，请参考EDQM的规定。可选的做法为：这个回收粗品，检测合格后，按照一次精制法进行精制，再检测合格后，再直接作为粗品来投料，得到一次精制品，再检测合格后，经过二次精制得到单批成品。但最好不要那样做。 4．对于一次精制的工艺： 1） 将成品母液，检测合格后直接套用到精制中，用来溶解粗品。可以用，但最好不要这样做。 2） 将粗品母液蒸馏浓缩，得到回收溶剂和残液。回收溶剂检测合格后代替新溶剂来使用；残液作为三废处理。这是最可行的。 3） 将成品母液蒸馏浓缩，得到回收溶剂A，回收粗品和残液。回收溶剂A检测合格后代替新溶剂来使用；回收粗品，检测合格后作为粗品来投料；残液作为三废处理。这也是可行的，但不是很好。 |
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