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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 工艺研究 » 阿伐那非杂质分析
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zhangrui1987

木虫 (正式写手)

[求助] 阿伐那非杂质分析 已有7人参与

阿伐那非原料药中试已做完，在进行杂质分析的时候碰到棘手问题。最后一步为酸跟2-氨甲基嘧啶缩合成酰胺。
原研片杂质谱除主峰外有个比主峰极性稍小的杂质A，自建液相方法其相对保留时间为1.25，含量约为0.12
自制原料药杂质谱也有相同的杂质A，小于但接近鉴定限。所以想分析其是什么结构。可是LC-MS无明显质荷比。现在所合成出来的十多个杂质跟其保留时间都对不上
大家能否从工艺帮我分析下A是什么杂质(极性较阿伐那非偏小些)呢？工艺图如下：

或者大家有什么好的思路建议没有？

阿伐那非杂质分析
360截图20150825171437078.jpg
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若你喜欢怪人，其实我很美。
1楼 2015-08-25 17:18:45
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manxiao2011

木虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
zhangrui1987: 金币+5, ★★★很有帮助, 已经做过强降解实验了，无增加。应该是工艺杂质。谢谢您的热心 2015-08-25 17:30:29
先做个强降解试验，判断该杂质是降解杂质还是工艺杂质，如果是降解杂质，看看是在哪个条件下容易降解产生，再打个质谱，那样再分析应该思路会更多一点吧
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2楼2015-08-25 17:23:43
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狼行拂晓

荣誉版主 (著名写手)

~~~~

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
zhangrui1987: 金币+5, ★★★很有帮助, 嗯嗯，谢谢您的热心 2015-08-25 18:29:42
zhychen2008: DRDEPI+1, 鼓励回帖交流 2015-08-25 22:40:14
首先分析前面中间体S-9中有无与你杂质含量相当的这么一个杂质峰，如果有的话，考虑为S-9中引入了一个带有你参与主反应的羧基的杂质，但是其它官能团有变化，这样的话，它会参与你的酰胺化反应，生成你说的这个杂质。
其次，如果没有上面说的这么个杂质，就只能考虑你这步缩合反应中产生的了。这样的话你先把你的原料试剂定位清楚，确定不是HOBT等。
再次，可能是HOBT与羧酸在EDCI的作用下生成酯呢，或者是你分子间的缩合，醇羟基和羧酸成酯，这样极性偏小但是分子量很大。着重看看有无2M-18的峰，免得你当成产物峰。
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随缘惜缘不攀缘~
3楼2015-08-25 18:07:41
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cpujacs

荣誉版主 (知名作家)

优秀版主优秀版主优秀版主

【答案】应助回帖

★ ★
感谢参与，应助指数 +1
zhangrui1987: 金币+2, ★有帮助, 意义确实不大了这个项目，老品种 2015-08-26 09:30:52
15家报了，现在你还在做杂质，还有什么意义？
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4楼2015-08-26 08:40:46
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marktiger

至尊木虫 (职业作家)

【答案】应助回帖

★ ★
感谢参与，应助指数 +1
zhangrui1987: 金币+2, ★有帮助, 制备色谱成本太高，粗品最高0.2%含量只有 2015-08-26 09:31:54
实在不行，考虑用制备色谱？
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marktigerchen
5楼2015-08-26 08:48:55
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tyerte054

新虫 (小有名气)
2楼精辟啊！彻底知道过程
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6楼2015-08-26 08:51:36
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longyi706565

金虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
zhangrui1987: 金币+5, ★★★很有帮助 2015-08-26 14:54:22
从分析方面来说，首先考察S-9中是否有该杂质，考虑是否由S-9引入。若有，考虑逐步前推。
若无，考察最后步反应液以及后处理前后的变化（若结晶工艺，考察结晶固体和结晶母液），如果反应液中有该杂质不小，可以考虑富集了。
若反应液中也很小，那就参考2楼，合成角度去分析了
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7楼2015-08-26 14:21:04
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kaihua890

新虫 (初入文坛)

【答案】应助回帖

感谢参与，应助指数 +1
2楼简单明了^可以试试这个方法简单省时!
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8楼2015-08-27 09:19:57
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xqb1978

铁杆木虫 (正式写手)
你杂质问题解决了吗，我刚接手这个项目，也遇到这个问题了
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认认真真说假话，踏踏实实走过场
9楼2016-07-07 08:55:37
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shl9308

至尊木虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

花点小钱，买个进口质量标准，基本就可以确定杂质结构了，然后在做分析，。
1，既然确定是工艺杂质，在做优化的过程中这个杂质是否增加或减少，如果不变化，很有可能是上一步引入，如果杂质含量变化较大可能是这一步反应杂质。如果是反应杂质可以尝试改变实验条件已增加杂质含量，便于制备研究。
如果是上一步带人的，可以从上一步的杂质谱做分析，有没有杂质含量比较相近的，作为主要研究对象，按照类似的优化方法以增加杂质含量为目标，在已拿到杂质标准品为最终目标。
要确定杂质必须拿到标准品
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生活是什么？不抛弃，不放弃。
10楼2016-07-07 10:37:12
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