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keyman95

至尊木虫 (著名写手)


小木虫: 金币+0.5, 给个红包,谢谢回帖
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8楼: Originally posted by txh-785088 at 2015-04-21 21:28:13
根据ICH规定,此种类型的杂质必须做研究,楼主所担心的起始原料及各步中间体中产生的被氧化杂质(可能的基因毒性)可在各中间体中进行过程控制,并结合本身的工艺路线和各批检测结果制定合理的质量标准,而在原料中 ...

前一步合成工艺产生的基因毒性杂质 在最后一步 也跟中间体发生同样的反应变成原料药的基因毒性杂质,直接控制原料药的就行了吧,还用控制前一步中间体的吗?
有机合成、药物研发,欢迎多多交流指正!
11楼2015-04-22 09:23:02
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)

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7楼: Originally posted by keyman95 at 2015-04-21 15:33:55
原料的那个杂质后来不就变成中间体的那个杂质了,再后来就变成成品的那个杂质了,控制成品就行了吧?个人理解,不知道对不对...

正因为成品的那个杂质有可能有部分是原料和中间体的杂质产生,那么既然要控制成品,也就应该控制原料和中间体吧?
12楼2015-04-22 09:25:24
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)

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8楼: Originally posted by txh-785088 at 2015-04-21 21:28:13
根据ICH规定,此种类型的杂质必须做研究,楼主所担心的起始原料及各步中间体中产生的被氧化杂质(可能的基因毒性)可在各中间体中进行过程控制,并结合本身的工艺路线和各批检测结果制定合理的质量标准,而在原料中 ...

我个人也是倾向于这样,只是目前苦于难以获得原料及中间体相应的杂质的对照品。进口注册标准中均未提到这类杂质,只是作为警示结构出现而已。
13楼2015-04-22 09:27:26
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lhg0209asd

银虫 (正式写手)


小木虫: 金币+0.5, 给个红包,谢谢回帖
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10楼: Originally posted by keyman95 at 2015-04-22 09:20:41
毒理 是怎么做的,我是做合成的,不懂这个请指教?...

这个我也不懂了,我是做分析的,问药理临床的
14楼2015-04-22 10:19:19
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)

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9楼: Originally posted by lhg0209asd at 2015-04-22 08:49:07
所以说不如放在毒理,你可以看看苯磺贝他斯汀的氮氧化物,没有被区别对待...

貌似一个仿药的杂质去做毒理有些得不偿失吧,毕竟进度和成本的要求在那摆着
15楼2015-04-22 17:09:44
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mouse103

专家顾问 (著名写手)


小木虫: 金币+0.5, 给个红包,谢谢回帖
个人觉得,如果是仿制,应该多查找资料。如果原研工艺和你的相似,那么很有可能这些杂质不具有基因毒性。不是所有具有警示结构的都具有基因毒性。如果是特有工艺,那么这些杂质控制就非常困难,困难的不是杂质获取而是控制方法。首先,限度控制就非常恐怖,按照要求,具有相同警示结构的限度控制要总的相加不得高于限度。打个比方,如果限度在5ppm,工艺可能出现5个相似结构的杂质,那么每个限度在1ppm。其次,如果你工艺出现这么多,能否审批都是问题,按照要求,首先是规避,其次才是控制。所以出现这种情况建议修改路线。将警示结构的杂质数量经可能减少。
16楼2015-04-24 16:49:42
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)

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16楼: Originally posted by mouse103 at 2015-04-24 16:49:42
个人觉得,如果是仿制,应该多查找资料。如果原研工艺和你的相似,那么很有可能这些杂质不具有基因毒性。不是所有具有警示结构的都具有基因毒性。如果是特有工艺,那么这些杂质控制就非常困难,困难的不是杂质获取而 ...

修改路线不大可能,因为这个警示结构是可以通过终产物氧化产生的,所以无论怎么改路线,至少最后一步反应也需要用到可以产生类似警示结构的物料,同样需要做相应研究。
17楼2015-04-27 14:03:47
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mouse103

专家顾问 (著名写手)


小木虫: 金币+0.5, 给个红包,谢谢回帖
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17楼: Originally posted by zyqchem at 2015-04-27 14:03:47
修改路线不大可能,因为这个警示结构是可以通过终产物氧化产生的,所以无论怎么改路线,至少最后一步反应也需要用到可以产生类似警示结构的物料,同样需要做相应研究。...

我的意思是你尽可能在工艺的后期引入吡啶环,这样可以减少警示结构杂质的数量,降低风险,提高控制限度。
18楼2015-04-27 16:39:05
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)

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18楼: Originally posted by mouse103 at 2015-04-27 16:39:05
我的意思是你尽可能在工艺的后期引入吡啶环,这样可以减少警示结构杂质的数量,降低风险,提高控制限度。...

下半年就准备做中试了,时间和进度上也不现实啊
19楼2015-04-27 17:41:38
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mouse103

专家顾问 (著名写手)

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19楼: Originally posted by zyqchem at 2015-04-27 17:41:38
下半年就准备做中试了,时间和进度上也不现实啊...

必须改的不管你做到哪儿都得改不是,你就不怕被退审!如果有很大的退审风险,那就得改。
20楼2015-04-28 16:47:08
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