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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 关于原料药基因毒性杂质研究的问题
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keyman95

至尊木虫 (著名写手)
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8楼: Originally posted by txh-785088 at 2015-04-21 21:28:13
根据ICH规定，此种类型的杂质必须做研究，楼主所担心的起始原料及各步中间体中产生的被氧化杂质（可能的基因毒性）可在各中间体中进行过程控制，并结合本身的工艺路线和各批检测结果制定合理的质量标准，而在原料中 ...

前一步合成工艺产生的基因毒性杂质 在最后一步 也跟中间体发生同样的反应变成原料药的基因毒性杂质，直接控制原料药的就行了吧，还用控制前一步中间体的吗？
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有机合成、药物研发，欢迎多多交流指正！
11楼2015-04-22 09:23:02
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)
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7楼: Originally posted by keyman95 at 2015-04-21 15:33:55
原料的那个杂质后来不就变成中间体的那个杂质了，再后来就变成成品的那个杂质了，控制成品就行了吧？个人理解，不知道对不对...

正因为成品的那个杂质有可能有部分是原料和中间体的杂质产生，那么既然要控制成品，也就应该控制原料和中间体吧？
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12楼2015-04-22 09:25:24
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)
引用回帖:
8楼: Originally posted by txh-785088 at 2015-04-21 21:28:13
根据ICH规定，此种类型的杂质必须做研究，楼主所担心的起始原料及各步中间体中产生的被氧化杂质（可能的基因毒性）可在各中间体中进行过程控制，并结合本身的工艺路线和各批检测结果制定合理的质量标准，而在原料中 ...

我个人也是倾向于这样，只是目前苦于难以获得原料及中间体相应的杂质的对照品。进口注册标准中均未提到这类杂质，只是作为警示结构出现而已。
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13楼2015-04-22 09:27:26
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lhg0209asd

银虫 (正式写手)
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小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
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10楼: Originally posted by keyman95 at 2015-04-22 09:20:41
毒理 是怎么做的，我是做合成的，不懂这个请指教？...

这个我也不懂了，我是做分析的，问药理临床的
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14楼2015-04-22 10:19:19
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)
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9楼: Originally posted by lhg0209asd at 2015-04-22 08:49:07
所以说不如放在毒理，你可以看看苯磺贝他斯汀的氮氧化物，没有被区别对待...

貌似一个仿药的杂质去做毒理有些得不偿失吧，毕竟进度和成本的要求在那摆着
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15楼2015-04-22 17:09:44
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mouse103

专家顾问 (著名写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
个人觉得，如果是仿制，应该多查找资料。如果原研工艺和你的相似，那么很有可能这些杂质不具有基因毒性。不是所有具有警示结构的都具有基因毒性。如果是特有工艺，那么这些杂质控制就非常困难，困难的不是杂质获取而是控制方法。首先，限度控制就非常恐怖，按照要求，具有相同警示结构的限度控制要总的相加不得高于限度。打个比方，如果限度在5ppm，工艺可能出现5个相似结构的杂质，那么每个限度在1ppm。其次，如果你工艺出现这么多，能否审批都是问题，按照要求，首先是规避，其次才是控制。所以出现这种情况建议修改路线。将警示结构的杂质数量经可能减少。
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16楼2015-04-24 16:49:42
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)
引用回帖:
16楼: Originally posted by mouse103 at 2015-04-24 16:49:42
个人觉得，如果是仿制，应该多查找资料。如果原研工艺和你的相似，那么很有可能这些杂质不具有基因毒性。不是所有具有警示结构的都具有基因毒性。如果是特有工艺，那么这些杂质控制就非常困难，困难的不是杂质获取而 ...

修改路线不大可能，因为这个警示结构是可以通过终产物氧化产生的，所以无论怎么改路线，至少最后一步反应也需要用到可以产生类似警示结构的物料，同样需要做相应研究。
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17楼2015-04-27 14:03:47
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mouse103

专家顾问 (著名写手)
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小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
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17楼: Originally posted by zyqchem at 2015-04-27 14:03:47
修改路线不大可能，因为这个警示结构是可以通过终产物氧化产生的，所以无论怎么改路线，至少最后一步反应也需要用到可以产生类似警示结构的物料，同样需要做相应研究。...

我的意思是你尽可能在工艺的后期引入吡啶环，这样可以减少警示结构杂质的数量，降低风险，提高控制限度。
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18楼2015-04-27 16:39:05
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zyqchem

木虫之王 (文学泰斗)
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18楼: Originally posted by mouse103 at 2015-04-27 16:39:05
我的意思是你尽可能在工艺的后期引入吡啶环，这样可以减少警示结构杂质的数量，降低风险，提高控制限度。...

下半年就准备做中试了，时间和进度上也不现实啊
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19楼2015-04-27 17:41:38
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mouse103

专家顾问 (著名写手)
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19楼: Originally posted by zyqchem at 2015-04-27 17:41:38
下半年就准备做中试了，时间和进度上也不现实啊...

必须改的不管你做到哪儿都得改不是，你就不怕被退审！如果有很大的退审风险，那就得改。
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20楼2015-04-28 16:47:08
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