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huigenghao

至尊木虫 (著名写手)

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[交流] 新修订药品GMP实施解答（三十八）

　　1.问：变更控制一定要把变更分成主要、次要变更吗？能不能不分类或分成2类以上？能否在SOP中规定所有变更都按照同样的审批程序进行管理？

　　答：通常情况下，变更会进行分类。对变更进行分类有利于提高变更管理的效率。因此，《药品生产质量管理规范》第二百四十二条规定：企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

　　如果企业结合自己的组织机构和管理防护，对变更分为更多的类别，是完全可以的。但是，分类越多，相对应的变更管理的流程可能就越多，哪一种变更应当按照哪一个流程执行，需要事先严格定义，并严格执行。相反，如果企业对变更不进行分类，则意味着所有的变更都需要按照最严格的流程进行管理。

　　对变更的分类，需要企业结合自己的实际情况进行设计。通常情况下，分成主要和次要两类进行管理效率比较高，但无论是分成两类，还是多个类别，或者不分类，企业都应当建立相应的变更管理操作规程，规定变更的申请、评估、审核、批准和实施进而评估其对产品质量的潜在影响。

　　2.问：口服制剂、软膏改变辅料供应商，除做三批小样评估，三批验证外，是否还需要进行长期稳定性试验和加速稳定性试验？

　　答：《药品生产质量管理规范》第二百四十四条规定，改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

　　应当说，改变辅料供应商这个问题过于笼统。不同的辅料在制剂中所起到的作用是不同的，有些辅料直接影响到药效和释放速度，如：胶囊剂中有改变流动性的辅料、有控制释放度的辅料；软膏中部分辅料会使油相和水相的互溶度影响到乳化效果，而有些辅料则可能对产品质量基本没有什么影响。所以，对于影响产品质量程度不同的辅料变更供应商后，企业所需做的确保产品质量的工作也不尽相同。这也是为什么药品GMP规定，改变主要物料供应商的，需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。

　　问题中，企业对于所有辅料供应商变更都进行了工艺验证，但在是否进行稳定性考察时却产生了疑问。最初至少三个批次的药品质量进行评估是基本要求，企业对于产品处方和工艺的理解，以及变更前的充分评估和风险控制决定了企业在变更实施后是否需要对变更后的药品进行稳定性考察。

　　3.问：化学原料药生产工艺变更，经过三个生产批次完成了工艺验证并进行了持续稳定性考察，表明不影响产品质量，是否需要经药监部门批准或备案？

　　答：企业应当根据“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”的要求评估变更的级别，并按要求完成相关研究，无论最终判断是否影响产品质量，均应按照《药品注册管理办法》等相关法律法规来判断并执行相应变更是否需要经药品监管部门批准或备案后方可实施。

　　4.问：我公司作为原料药生产企业，有些原料药质量标准中的性状项有溶解性方面的描述，公司还必须每批检查溶解性吗？

　　答：《药品生产质量管理规范》第二百二十三条规定：企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。

　　原料药质量标准中的性状项有溶解性方面的描述，说明该原料药的溶解性可能受到工艺或所用辅料的影响，并且，产品的溶解度可能直接影响到制剂的生产进而可能影响制剂的生物利用度。所以，作为原料药生产企业，所生产的每批原料药产品均应当按照注册标准的方法进行全项检验。

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