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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 生物科学 » 王晓东的科研思路追踪
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seasonbird2002

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1楼 2007-03-25 11:54:10
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独孤久健
谢谢分享！
2楼2007-03-25 12:54:03
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osbrk

金虫 (正式写手)
值得学习！
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破茧成蝶
3楼2007-03-25 15:36:07
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思考者

木虫 (正式写手)
不错！
直接贴出来，排排版就跟好了！
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It is not enough to discover something new; one has to demonstrate its significance, a much more difficult task.
4楼2007-03-26 16:55:14
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思考者

木虫 (正式写手)
王晓东成名的核心成果是细胞色素C的发现。其他的成果可以看成是在这个发现的基础上的上下游的扩展。
对于这个细胞色素C的发现，基本方法是王晓东拿细胞抽提掖过多个层析柱分离蛋白，检测活性峰，最后得到比较纯的活性蛋白，发现是细胞色素C。

这种screen蛋白的思路，是70-80年代没有基因screen技术的时候非常流行的技术，很多重要蛋白都是这样发现的。

对于这些screen的实验，更依赖于运气而不是idea，因为你不知道你能得到什么，只能拿最后得到的东西去分析结果。试想如果apoptosis中本来就没有细胞色素C的参与，王晓东现在可能还是一个普通faculty。或者王晓东晚两年动手，就可能有别人做出来。

个人认为这里有点把王晓东神话了。具体说来王晓东的idea，并不一定比其他的人高出一等。

现在是分子生物学的时代，似乎大家都对那些耗时费力的纯化实验不屑一顾。王晓东自己也说过，做好的science要比较“傻”的人才行。说到底还是一个研究方法的问题，我们只能从实验得到的现象来学习下一步实验该往那里走，而不是用现在已知的模型去fit你的数据，如果天天想着耍小聪明，找捷径，最后可能一事无成。王晓东的成功可能有很多运气的成分，但是这种研究方法却是现在大多数人都缺乏的。一个好的实验方法是很难用落伍不落伍来形容的，有很多用了几十年的实验方法，在今天看来仍然是经典。

能把经典的手段运用到极致，在这个领域能做到这一点的少得很；为什么是王晓东挖到这座金矿而不是其他人。我不觉得这里有神话王晓东的意思，他就是调亡领域里首屈一指的大牛。

相对于研究方法来说，选定研究方向更为重要。王小东的成功很大程度上是因为他选了凋亡机制这个重要的方向，再加上机遇和运气他后面要做的RNAi机制的研究方向无疑也是很重要的。Stanley J. Korsmeyer， 和王教授是研究类似问题的，用不同的多样的方法，对该领域的贡献尚在王教授之上。他发论文的速度是王教授无法相比的，不想说他更优秀，但不可否认，研究手段的差别是一个重要因素。

基于活性介导的活性成分分离? assay-based active componnent purification

这个思路是很经典的思路，同时另外一个意思就是很老套的思路。

前面有人说得很对，最重要的是在合适的时间选对了合适的方向，至于具体的技术、思路，很多都是常规的。

比如Watson和Crick发现DNA double helix结构，就是在合适的时间选择了合适的方向的经典的例子。当时蛋白的二级结构已经发现，结晶学技术也有突破，亟待解决DNA的二级结构的问题，当时Pauling等大牛都在做，可以说，如果Watson 和Crick没发表他们的结构的话，这个问题基本上也大致能在六十年代得到解决。当然，不能排除天才科学家的贡献，但是具体谁做出成果，有时也有一定的运气成分。

我的理解是，各方面的研究基础、工具基本具备，该领域文献数最少，有足够眼光认识其长远的价值，这个时候就看谁开始捞第一桶金了。

生物实验更多的是扎扎实实的体力活，是bench work。要贯彻一个好的课题，很多时间都是花在如何解决实验细节上的。如果做学生的一开始就想要做哲学高度的idea，往往会竹篮打水一场空。

做任何事情，如果能把一件事情做深，研究透，不说功成名就，混口饭吃就比较容易了。
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It is not enough to discover something new; one has to demonstrate its significance, a much more difficult task.
5楼2007-03-26 16:55:58
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思考者

木虫 (正式写手)
三板斧——王晓东科研思路简评


其实研究王晓东的科研思路，发现这个规律是相当明显的，他自己也曾在讲课时提到科研的三板斧，其中的两板斧肯定是：建立体外生化检测系统，用这个系统跟踪蛋白纯化过程。他的过人之处就在于他的实验室能用 100升的细胞，过5，6个column最终纯化得到单一的生化组分。这个毅力有点像那个从几十万个猪脑提取某个激素的故事，他的实验比提激素可能要简单，但是他提取的不是一个，而可能是几个，这几个将细胞调亡线粒体途径阐述得相当干净明了（干净的意思是他用体内尤其是体外重建实验证明的，不像某些文章结论模糊不清）。

建立体外检测系统，跟踪纯化蛋白这个思路如果有办法实现基本上是万能的，王用同样的方法研究RNAi发现了RNAi pathway里一个很重要的蛋白就是一个例证。

有兴趣的同学可以读读他的文章
http://www.swmed.edu/home_pages/ ... ic/publications.htm
他的实验室主页
http://www.swmed.edu/home_pages/wanglab

王晓东说世界上没有他纯化不出来的蛋白，呵呵。其实，他的lab纯化是很厉害，但决不至于天下唯一。他们最初做出cytochrome c还是有些lucky的，

思路倒是比较直接，看上去比较简单，建立好体外检测系统，然后开始分离不同组分，结合DNA ladder（他们用这个做凋亡检测体系），直到最后分离到单一有效组分为止。但事实远不是这么简单，因为凋亡过程现在大家都知道，是多个蛋白参与，这就大大增加了分离难度。同时重组4，5个组分不太可能，技术上现在几乎达不到（事实上，他们后来鉴定了3个组分，加一个人工组分，这已经是很牛了，做过纯化的人就知道，光一个就要玩死好多人）这里最关键的是体外凋亡系统的建立，分离是复杂烦琐的，所以体外检测系统一定要简单，有良好的重复性，不然，大家可以想象这个纯化太难做了，或者说几乎不可能，因为你所有的纯化都是以这个检测系统为指导的。

起初，他们想要建立这样一个检测系统，然后就搞一个细胞抽提物，当然它自身不会诱导凋亡，然后他们就尝试加东西，加任何可以加的东西，只要能诱导凋亡就行。事实上王提起往事，说，一直到他们快要绝望的时候，他们幸运地发现一个本来用来当作dATP的对照，ddATP的东东可以强烈地诱导凋亡(当然，大家现在也应该意识到，他纯化的细胞组分里，mitochondria是有一点破裂的，不然cytochrome c不会释放出来，凋亡也不可能发生，这又是一个lucky的东东，呵呵)，所以，后来他们把dATP提高到能诱导凋亡的浓度，这样，才有可能做后面的分离纯化。事实上，分离出apoptosome里的几个组分到不需要绝顶高手，（后面的工作才真正可以体现他lab的超强纯化能力）。从王lab出去的li peng现在singapore，后来hongkong做出了另外两个mitochondria里释放出的蛋白也能诱导凋亡，其实我看到很多做纯化很牛的实验室，在别的领域，要加入进来也是做东西的，但这个领域通过这种方法再也做不出令人exciting的data了，包括王现在在做的，都是添砖加瓦的工作。扯远了，呵呵。

后来大家都知道，那个apoptosome model，其中的dATP很重要，但实际上他的体外系统用的dATP的浓度是体内的1k倍（更高？不记得了，有兴趣的可以自己去查.所以，体内真实情况是和他这个model不完全一样的。

王觉得在生理dATP浓度下，一定有其它的因子参与了apoptosome的组装.在一篇正在reviewing 的paper里，他通过借助chemical genetics方法筛选出的一个抑制凋亡的小分子，在基于UV诱导的凋亡检测体系下（这样就去处了高浓度dATP的作用），纯化到另外两个分子能够帮助组装apotosome。到时候大家看那篇paper，那才是纯化真功夫的显示。

我其实觉得王晓东过人之处并不在于他的纯化，前面说过，其实在其它领域也有很多用体外系统来研究机制的牛lab，但王是第一个把这个系统引入apoptosis的人。所以，掘了第一桶金。以前介绍过许田也是如此，第一个把tumor的概念引入drosophila，做出了漂亮的工作。这个第一个才是重要的，王没有谈当时是否有忐忑的感受，但许是说了，他当时和别人说这个idea之前，没有人理会他，倒是有不少嘲笑：）。我想，王在没找到ddATP之前，也是极其郁闷的吧，这个时候，对自己的idea没有坚强的信念，是走不下去的。当然，他也有一点点lucky：）

实际上，总有人固执地认为保守的是非常重要的，当然新的演化也是必须的和重要的。我也觉得保守的通路不可被忽视。

关于凋亡的通路，就mammalian cell而言，现在主要集中在Death Receptor 和mitochondr a pathway上，但这并不意味着这两条就是全部。

death receptor很重要，因为之不光介导stress－induced apoptosis，同时也介导免疫细胞的apoptosis，体内实验也证实了这一点。而对mitochondria pathway事实上大部分数据是建立在stress－induced apoptosis上，这个全世界都广为采用的系统极有可能夸大了cytochrome c的作用。因为实际上大家用的都是tumor cell line，而tumor的一大特征就是获得avoid apoptosis的特性，所以，有可能mitochondria－independent apoptosis pathway 发生了loss/gain of function，而mitochondria pathway里的proteins stored in mitochondria很少报道突变，比如cytochrome c，smac，Endo G。

通常这条pathway在tumor cell line里的变化只发生在其它调控蛋白上，比如BCL－2，XIAP过表达之类。所以，一种解释可以说那些mitochondria蛋白有其它的生物学功能，对cellsurvival必须，所以，这样一来，就有可能使得在dish里培养的tumor cell line基本上都依靠这条通路才能走向apoptosis。

所以，那篇genes&dev做出来的oncogene－induced apoptosis很重要，提示可能不光是stress，cytochrome c在其它的凋亡诱导途径中也起重要作用。早期作出来的是p53通过转录下游effector作用在mitochondria上，这篇文章是c－myc。也许还有其它更多的，但可惜现在还没有多少报道。

stress这种诱导方式太复杂，说不清楚,最终的结论还是要在体内得到才能下。有一点要说明的是，caspase和mitochondria pathway是不能等同的。

相关蛋白的KO mice的建立也部分说明了mitochondria这条通路在发育中起重要作用。但这些数据本身解释起来就很复杂，远远没有得出统一的结论，似乎这条pathway中的各个effector都负责不同的组织的凋亡。

现在的热点，就象你说的，去研究cytochrome c和其它一大堆鬼东西怎么释放出来，真是无聊极了，呵呵（个人喜好）。

我自己感觉在体内mitochondria pathway不是细胞首选自杀方式，改变现在的研究系统，抛弃tumor cell line：）也许可以得出更多的有意思的东东。所以，线虫和果蝇才显得那么重要，不然，有谁认为在果蝇里研究凋亡还有什么用？因为它们是in vivo，而不是仅仅因为它们也保守。
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It is not enough to discover something new; one has to demonstrate its significance, a much more difficult task.
6楼2007-03-26 17:03:55
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思考者

木虫 (正式写手)
以上两份均为转载
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It is not enough to discover something new; one has to demonstrate its significance, a much more difficult task.
7楼2007-03-26 17:10:02
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sky_bolt

新虫 (初入文坛)
王晓东也是一奇才
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8楼2007-04-01 22:03:12
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blood8848

银虫 (小有名气)
学习思路,成就自己的方向,好东西!!!
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9楼2007-07-13 17:15:55
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longjianer

木虫 (著名写手)

诚心做事,踏实做人
２００４年４月２０日，美国国家科学院年度大会评选出新一届院士，美籍华裔科学家王晓东名列其中。美国国家科学院院士的当选者，均是在科学、工程领域取得杰出成就的科学家和工程师。

王晓东不仅成为改革开放以来中国大陆２０多万留美人员中迄今当选美国国家科学院院士的第一人，同时，他以４１岁的“低龄”，成为目前美国国家科学院中最年轻的院士。

家境贫困、历经磨难的王晓东自幼好学，在老师和同学的眼里，他明理睿智，是一个纯粹做学问的人。

王晓东所从事的是细胞凋亡规律的研究，凋亡指的是人体细胞的一个自毁装置。很多癌症就是因为细胞自毁过程无法正常启动，细胞数目越来越多造成的。2000年，他和助手们进行了一项实验，研究一种神秘的线粒体蛋白质细胞Smac，这种细胞可以打破肿瘤的“坚硬堡垒”，诱使肿瘤细胞“自杀”，对研究治疗癌症方法有重要帮助。从1996年他建立起自己的研究室后，他的论文成果在8年间被其他科学家引用超过了15000次，目前担任王晓东所在生物化学系主任的麦克奈特评价说：“王晓东是过去10年中引用率最高的科学家之一，当选国家科学院院士是对他工作的恰当承认。”美国科学院院士是美国科学界的最高荣誉。

２００４年４月２０日，美国国家科学院年度大会评选出新一届院士，美籍华裔科学家王晓东和其他美国学者当选。在王晓东对外公布的个人简历中，人们赫然发现，４１岁的生命科学家是河南省新乡市人。

幼年的王晓东与外公、外婆相依为命。由于家境困难，刚读完小学的王晓东就面临失学的危险。王晓东的外公王靖山是新乡市第三中学的英语教师，性情耿直，人缘很好，１９７５年９月，王晓东凭借外公的关系进入当时的新乡市第三中学读初中。

因为“文革”的缘故，当时学校里的学习风气不是很好。随着国家恢复高考，王晓东认识到自己的学习基础很差，为了打下坚实的学习基础，王晓东下定决心，除完成老师布置的学习任务外，坚持自学数学和外语。好学的王晓东给很多老师都留下了深刻印象。英语老师刘培兰连续３年教王晓东那个班的英语，她回忆说：“当时，晓东的穿戴很平常，貌不惊人，但是他刻苦学习的精神和扎实的学习基础给我留下了深刻的印象，什么时候提问到他，（他）都能对答如流。”新乡市第三中学原校长熊夫征说：“当时，王晓东的外公王靖山和我是同事，年龄相仿，王靖山是英语老师，王晓东从小就跟随姥爷生活。在校学习期间，他不仅能吃苦、爱劳动，做过许多好人好事，而且学习成绩突出，单科成绩总能保持在９０分以上。”

初中阶段是人生的重要时期，在这３年里，王晓东刻苦学习，打下了坚实的基础。老师们一致认为，初中时期的王晓东在班上是出类拔萃的，很会支配自己的时间，有着很强的创新求异思维能力。

在完成当前学业的同时，王晓东利用业余时间，在初中阶段就已经自学完成了全部高中课程。为了检验自己的学习成果，抱着试试看的心态，他报名参加了高考。出人意料地是，他的考试成绩比许多高中毕业生还要好，高考分数竟然超过了当年的大学录取分数线。

但王晓东没有急于成为一名少年大学生，为了使自己的学习基础更扎实，初中毕业后，王晓东进入河南师范大学附属中学进行高中阶段的学习。升入高中后，王晓东依然保持着良好的学习习惯，他的学习成绩也一直排在年级前列。１９８０年，王晓东以优异的成绩从河南师范大学附属中学毕业。

当时，王晓东的高考成绩已经达到北京大学和清华大学这两所国内著名大学的录取分数线，因为王晓东喜欢生物专业，在老师们的劝导下，他还是选择报考了北京师范大学的生物系。

进入北京师范大学生物系后，王晓东很快就以优异的学习成绩和明理睿智的品行赢得了老师与同学们的尊重和信任。他不但在班上担任学习委员，还经常参加学校里其他社团的活动，是一位学习、工作两不误的好学生。

大学毕业那年，王晓东考上了北京师范大学生物系硕士研究生。然而，在北京师范大学举行的“中美生化考试和申请”影响了王晓东的一生。经过学校推荐和美方严格的考试，王晓东成为当年北京师范大学惟一通过这项考试的学生。只读了一年研究生课程的王晓东做出了一个艰难的抉择——放弃读研，毅然选择了注定更加艰难的出国留学。

１９８５年，带着简单的行囊和对知识的渴求，王晓东只身赴美。３年后，他又考进得克萨斯州西南医学中心，并在那里拿到博士学位。随后，王晓东来到亚特兰大的埃莫里大学攻读博士后，跟随诺贝尔生理学和医学奖得主约瑟夫·戈尔茨坦和迈克尔·布朗从事博士后研究工作。１９９６年，王晓东回到西南医学中心，建立了属于自己的生命科学工作室，在短短几年时间就取得了多项国际一流研究成果。他的多篇学术论文刊登在《科学》、《自然》等世界著名学术刊物上，成为国际上该领域的知名学者。

２０００年，王晓东和助手进行了一项实验，研究一种神秘的蛋白质细胞ＳＭＡＣ，这种细胞可以打破肿瘤的“坚硬堡垒”，诱使肿瘤细胞“自杀”，对研究治疗癌症的方法有重要帮助。当时，美国另一所高科技实验室也在做类似研究，但两个实验室的实验都有所欠缺。王晓东果断决定改变实验方法，并先于对手完成了实验报告，最终成为ＳＭＡＣ细胞的发现者，一举成为世界级生命科学大师，年仅４１岁即当选美国科学院院士。

从一名普通学子到现在的美国国家科学院院士，王晓东就这样一路走来。他当选为美国国家科学院最年轻的院士，成为改革开放以来中国大陆２０多万留美人员中迄今获得美国科学院院士的第一人，成为美籍华人生命科学家中的佼佼者，实属不易。得克萨斯大学西南医学院专门为王晓东当选美国国家科学院院士发布了一份新闻公报。得克萨斯大学西南医学院院长维尔登托尔指出：王晓东的当选，证明“他是美国顶尖研究人员之一”。

王晓东现阶段的研究重点是细胞凋亡的生物化学途径和生物化学过程。细胞凋亡是细胞的一种“自毁”或程序性死亡机制，在生命过程中起着重要作用。细胞“自毁”机制出现问题与很多疾病的发病相关。王晓东曾发现了一些在细胞凋亡中起关键作用的蛋白质，他的研究对于寻找癌症和老年性痴呆等疾病的新疗法有望起到重要帮助。

虽然已加入了美国国籍，并且家人都已在美国定居，但王晓东并没有忘记祖国，他经常回到中国高校进行科技交流。目前，他不仅是北京师范大学科学学院的兼职教授，复旦大学也聘请他担任讲学学者。

王晓东在接受新华社记者采访时深有感触地说，自己是改革开放政策的受益者。他说，事实证明，改革开放初期，国家作出的向国外派遣留学生的决定是有远见卓识的。当初很多人都说，这些人将来不回来怎么办？邓小平好像讲过，只要有一部分人回来我们就值，即使不回来他们也能为中国作贡献。

王晓东一直积极为国内的科技发展出力。他每年都抽时间回国教书，和其他十几个在美国有教职的中国大陆留美学者组成了一个团队，为北大和清华等高校联合组织了一个名叫“ＢＩＯ２０００”的研究生课程项目，这些课程的水平不比国外任何大学差。更别说为国内寄实验材料，帮助同行看稿子，王晓东随叫随到。另外，我国决定在国内建立一个国家生命科学研究所，借鉴西方的先进体制，在科研管理和人才引进等方面直接和国际接轨，为了帮助完成这项工作，在过去的一年时间里，王晓东已经连续８次回国。王晓东说：“我希望能把它建成世界一流的生命科学研究所，我希望能用自己学到的东西为祖国做一些实实在在的事。”

王晓东曾向某报记者表示，自己不过是在具体的领域中比别人领先了一步。他介绍说，美国生命科学研究领域目前活跃着一大批华人科学家，他们中领导课题组或有自己实验室的不下１０００人，是一支非常有影响的队伍。据统计，顶尖学术杂志上发表的生命科学论文中，目前有４０％主要作者都是中国人。王晓东说：“我们这些人虽然在美国发展自己的事业，也加入了美国国籍，但我们是华人，对中国的感情是无可替代的，一直想为中国做点事。海外学子不管有多大成就，不管离开祖国多长时间，祖国还是祖国。”

大学班主任武爱老师：“他的脑子很活，发现问题、分析问题、解决问题的能力相当强，做事很有条理，是一个很专业的学生，这是他能够取得如此成绩的重要基础。”

大学同学嵇松扬：“在班上，他就是那种别人很难追上的学生，学习上一直处于领先地位。虽然其他同学有时候也能考到９０多分，但这个９０多分的含金量是不一样的，其他同学可能要付出很大的努力，要花很多的时间来准备复习，可他却可以很轻松地取得这个成绩，而把其他的时间用在做实验等方面，他是一个在注重学习的同时又能兼顾全面发展的学生。我觉得，他能取得如此巨大成就的首要原因来自他的做人，他不是一个很功利的人，在大家的眼中，他就是一个做学问的人，做事情不喜欢张扬，非常踏实，这对一个做学问的人来说应该是非常重要的。”
新乡市第三中学（新乡市田家炳高级中学）在这读的初中啊！
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在中国，大多数经常被人提起的学术牛人，我呸！。。。我只认识在文献中让我景仰的指路人！
10楼2007-07-13 18:09:33
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