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中性粒细胞来源 TNF‑α 通过 ACSL4 介导脂质过氧化参与肝切除术后肝损伤
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一、文章基础背景信息 该论文于2026 年发表在《International Immunopharmacology》期刊（IF≈5.7）。 英文标题：Neutrophil‑derived TNF‑α triggers ACSL4‑mediated lipid peroxidation in post‑hepatectomy liver injury 中文标题：中性粒细胞来源的 TNF‑α 触发 ACSL4 介导的脂质过氧化，介导肝切除术后肝损伤 发表单位：南方医科大学珠江医院，包括泌尿外科、小儿血液科、肝胆外科等科室 DOI：10.1016/j.intimp.2025.115851 肝切除术后肝衰竭（PHLF）是肝外科高死亡率的严重并发症，既往对 PHLF 的机制尚不清晰。该研究构建大比例肝切除小鼠模型，解析中性粒细胞‑TNF‑α‑CD36‑棕榈酸‑ACSL4炎症‑代谢轴，揭示术后肝损伤全新病理机制；其中小鼠血清与肝组织匀浆的细胞因子检测工作使用 Luminex 液相悬浮芯片技术开展多因子定量，是本研究体内炎症评价的关键实验手段。 二、摘要与整体研究主旨解读 肝切除术后肝衰竭（PHLF）死亡率高，其病理机制尚未完全阐明。该研究聚焦肝切除后炎症反应、脂肪酸代谢、脂质过氧化三者之间的调控关系。 研究构建两种小鼠肝切除模型：70% 肝切除（肝脏可顺利再生）、86% 超大比例肝切除（模拟临床 PHLF，动物死亡率高）。采用中性粒细胞清除、TNF‑α 抑制剂依那西普、CD36 抑制剂 SSO、ACSL4 抑制剂 PRGL493 等多种药物干预；整合转录组测序、免疫荧光、免疫组化、流式细胞术、Luminex 细胞因子检测、氧化应激检测等多技术手段开展体内外实验。 核心科学问题：超大肝切除后中性粒细胞浸润释放炎症因子如何调控肝细胞脂代谢，进而驱动脂质过氧化与肝损伤。 核心结论：肝大切除后浸润的中性粒细胞释放大量 TNF‑α；TNF‑α 上调肝细胞 CD36，促进循环棕榈酸摄取蓄积；棕榈酸进一步上调 ACSL4 表达，诱发脂质过氧化，最终造成肝细胞损伤、肝衰竭。靶向抑制 TNF‑α 或者 ACSL4，可降低氧化应激，提升模型小鼠生存率，为 PHLF 提供全新治疗靶点。 重要实验细节：本研究肝组织、血清样本的 31 种细胞因子与趋化因子定量，采用 Luminex 技术完成检测，实现多种促炎、趋化因子同步定量，用于评估不同干预组的体内炎症水平。 三、研究思路与关键结果解析 整套研究分为动物表型确认、中性粒细胞功能验证、TNF‑α 的作用解析、脂肪酸摄取机制、棕榈酸毒性、ACSL4 介导脂质过氧化、药物干预确证 7 个大模块。 （1）86% 肝切除模型成功模拟肝切除术后肝衰竭（PHLF） 建立 70%（标准肝切除，可完全再生）与 86%（扩大肝切除，PHLF 模型）小鼠模型。 1、86% PHx 组小鼠 72h 生存率显著下降；血清 ALT、AST、胆红素显著升高，凝血功能出现障碍，肝细胞增殖标记 Ki‑67、PCNA 表达下降，提示肝脏再生受阻。 2、流式、免疫组化结果显示：86% 肝切除术后 6h、第 1 天肝脏出现大量 Ly6G⁺中性粒细胞浸润。 小结：超大比例肝切除诱导大量中性粒细胞募集，伴随严重肝损伤、再生障碍，该模型可以模拟临床 PHLF 病理特征。 （2）中性粒细胞是术后炎症损伤的始动细胞 使用抗‑Ly6G 抗体清除小鼠体内中性粒细胞： 1、清除中性粒细胞不影响 70% 肝切除小鼠生存，但显著提升 86% 肝切除模型小鼠存活率。 2、中性粒细胞清除后，肝组织内 TNF‑α、IL‑1β、IL‑6 等促炎因子水平显著下降；免疫荧光共定位、流式证实，肝内 TNF‑α 主要来源于浸润的 Ly6G⁺中性粒细胞。 3、中性粒细胞清除可明显改善肝功能，降低 ALT、AST、胆红素水平。 小结：肝切除后浸润的中性粒细胞是 TNF‑α 的主要来源，驱动术后肝脏炎症损伤。 （3）抑制 TNF‑α 可缓解肝损伤、减轻氧化应激 给予 TNF‑α 中和药物依那西普（Etanercept）干预 PHLF 模型： 1、TNF‑α 抑制后，86% 肝切除小鼠生存率明显提升；肝内中性粒细胞浸润减少。 2、DHE、MDA 检测结果显示：抑制 TNF‑α 显著降低肝脏 ROS、MDA 水平，脂质过氧化水平下降，肝功能指标 ALT/AST、胆红素得到改善。 3、肝组织 Luminex 多因子检测显示：IL‑1β、IL‑6 等促炎因子表达水平显著下调。 小结：中性粒细胞来源 TNF‑α 放大肝脏炎症、氧化应激，阻断 TNF‑α 能够减轻 PHLF 模型肝损伤。 （4）TNF‑α 上调 CD36，促进循环棕榈酸摄取、肝脏脂质蓄积 转录组 GO 富集提示 86% 肝切除模型脂肪酸代谢通路显著激活。 1、qPCR 检测脂合成关键基因 SREBP‑1c、ACACA、FAS，肝切除后从头脂肪生成通路没有激活；但脂肪酸转运蛋白 CD36 显著上调。提示肝脏脂质蓄积并非肝细胞从头合成，而是脂肪酸摄取增加。 2、TNF‑α 刺激 AML12 肝细胞，可上调 CD36 表达；CD36 抑制剂 SSO 处理可以抑制棕榈酸摄取。BODIPY‑C16 脂肪酸示踪体内实验进一步证实：肝切除后肝脏大量摄取循环棕榈酸，该过程依赖 CD36。 3、86% 肝切除模型肝组织棕榈酸（PA）含量显著升高；依那西普处理可以降低肝内棕榈酸水平，而血清 TG、总胆固醇无明显变化。 小结：肝切除后 TNF‑α 驱动 CD36 介导循环棕榈酸摄取，造成肝组织棕榈酸蓄积，而不是肝细胞从头合成脂质。 （5）棕榈酸（PA）加剧脂质过氧化，恶化肝切除后肝损伤 对小鼠进行尾静脉注射棕榈酸处理： 1、棕榈酸处理不明显影响 70% 肝切除小鼠生存，但显著降低 86% 肝切除模型小鼠存活率。 2、外源性棕榈酸给药后，肝脏 ROS、MDA 脂质过氧化标志物显著升高；体外 AML12 肝细胞证实，TNF‑α 可以提升细胞内棕榈酸含量，依那西普可逆转该现象。 小结：过量棕榈酸会放大氧化应激，加重 PHLF 模型的病理损伤。 （6）TNF‑α 与棕榈酸共同上调 ACSL4，驱动脂质过氧化 转录组 + PPI 蛋白互作网络筛选，锁定 ACSL4（长链酰基辅酶 A 合成酶 4）为核心枢纽基因。 1、86% 肝切除小鼠肝组织 ACSL4 的 mRNA 与蛋白水平显著上调，抗氧化蛋白 GPX4 表达下调。 2、体外 AML12 肝细胞实验：TNF‑α、棕榈酸均可上调 ACSL4；棕榈酸诱导 ACSL4 上调效应更强；TNF‑α 抑制剂可以部分逆转该上调。油红 O 染色显示 TNF‑α、PA 处理会造成肝细胞脂质大量累积。 小结：TNF‑α‑棕榈酸轴诱导 ACSL4 升高，是连接炎症信号与脂质过氧化的关键分子节点。 （7）药理抑制 ACSL4 减轻氧化损伤，改善 PHLF 小鼠预后 使用选择性 ACSL4 抑制剂 PRGL493 开展体内干预： 1、ACSL4 抑制后，86% 肝切除模型小鼠生存率得到显著改善；肝脏 ROS、MDA 脂质过氧化水平下降。 2、PRGL493 处理后，肝组织 GPX4 蛋白表达水平回升；免疫荧光证实肝细胞内 ACSL4 与 GPX4 亚细胞定位相互独立，二者不存在直接蛋白互作。 小结：抑制 ACSL4 可以恢复抗氧化蛋白 GPX4 水平，缓解脂质过氧化，为 PHLF 提供新的干预靶点。 整体通路总结：扩大肝切除→中性粒细胞大量浸润→释放 TNF‑α→上调肝细胞 CD36→摄取循环棕榈酸→上调 ACSL4→脂质过氧化爆发→肝细胞损伤，最终发生肝切除术后肝衰竭（PHLF）；抑制 TNF‑α 或者 ACSL4，均可阻断该病理级联，改善动物生存。   |
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