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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 频哪醇限度控制：由LD50计算PDE
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My name is

新虫 (初入文坛)

[求助] 频哪醇限度控制：由LD50计算PDE已有3人参与

查询频哪醇数据：LD50:小鼠口服3380 mg/kg，未获得其他数据

根据《APIC原料药工厂中清洁验证指南(2016版)》中公式和文献计算NOEL:
NOEL = LD50/2000
=3380 mg/kg /2000
=1.69 mg/kg
上述公式单位对不上，因NOEL单位为mg/kg/day，但上述公式中没有/day，应该如何解释？

上述数据NOEL用于下面PDE和限度的公式进行计算，不知是否合适？
PDE"= "  "NOEL×体重调节" /("F" _"1"  "×" "F" _"2"  "×" "F" _"3"  "×" "F" _"4"  "×" "F" _"5"  )
限度"="  "PDE（μg/day）" /("日剂量"  "(g/day)" )

求各位大神解答，上述公式是否应用正确，只有LD50数据如何计算得到PDE，感谢！！！！@voyager88
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1楼2021-06-22 17:41:58
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347741194

金虫 (正式写手)
My name is: 回帖置顶 2021-06-25 16:43:56
引用回帖:
12楼: Originally posted by My name is at 2021-06-25 09:57:10
不知道您是否有相应的经验教训，或者相应的处理思路，是和2楼一样认为按照Q3A控制即可吗？可否分享一下...

谈不上经验教训吧，因为我看了相关的指导原则法规要求等，基本都不支持使用该公式进行PDE计算，出于谨慎，我从没敢用过该公式。APIC清洁验证指南中，该LD50计算NOEL值明确表示是用于计算MACO的（权宜之计），没有提到可以用于计算PDE。其次，EMA 交叉污染和共用设施暴露限度指南问答 Q10明确说明，LD50不能用于确定基于健康的限度，因为是不充分的，要求及解读见https://www.360doc.com/content/18/0523/22/723238_756503668.shtml   https://zhiku.bopuyun.com/resource/42045。
综上，不能用LD50建立PDE。需要按照Q3A研究，同时查文献或软件预测确认是否有警示结构。
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13楼2021-06-25 10:58:30
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gwmgyp

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【答案】应助回帖

★ ★ ★
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My name is: 金币+3, ★★★很有帮助 2021-06-28 15:03:22
根据多批实测值和杂质传递情况确定一下样品中该杂质的量能控制在什么范围，再讨论确定之后的事情
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gwmgyp
2楼2021-06-22 18:03:52
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347741194

金虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
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My name is: 金币+7, ★★★很有帮助 2021-06-28 15:03:48
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4楼: Originally posted by ding_xy at 2021-06-23 09:29:18
从 LD50 计 算 NOEL  

很多时候我们查找不到NOEL的数据，我们只能查到LD50（半数致死量）。目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》，其中收载了由LD50计算NOEL的公式： ...

目前并无PDE使用LD50推导的案例，我个人觉得清洁验证里的公式只能用在该文中，不可以随意延伸到其他用途，否则一定要有明确依据。ICH Q3C 中PDE的公式中有5个校正因子，根据试验情况来评估校正因子的取值的，如果采用了LD50，如何评估校正因子？都给吃死了，你怎么评估？因此根本无法使用公式，必须有真实可用的NOEL才能计算PDE。
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5楼2021-06-23 14:31:00
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ding_xy

至尊木虫 (著名写手)
引用回帖:
5楼: Originally posted by 347741194 at 2021-06-23 14:31:00
目前并无PDE使用LD50推导的案例，我个人觉得清洁验证里的公式只能用在该文中，不可以随意延伸到其他用途，否则一定要有明确依据。ICH Q3C 中PDE的公式中有5个校正因子，根据试验情况来评估校正因子的取值的，如果采 ...

ICH Q3C 中PDE的公式中有5个校正因子，根据试验情况来评估校正因子的取值的，如果采用了LD50，如何评估校正因子？

答：LD50一般是大鼠，F1取5；F2一般都是取10；F3对于LD50来说肯定是短期研究，取10；既然已经算出了NOEL，F4F5就都取1（或者从质量研究的风险考虑，结合分析方法灵敏度——可以都取10）。


补充一句——PDE的计算需要有资质的人员，公式及取值都可以很好的解释说明，但计算人员没有资质，国外注册或检查会存在一定风险。
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7楼2021-06-23 15:21:05
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347741194

金虫 (正式写手)
引用回帖:
7楼: Originally posted by ding_xy at 2021-06-23 15:21:05
ICH Q3C 中PDE的公式中有5个校正因子，根据试验情况来评估校正因子的取值的，如果采用了LD50，如何评估校正因子？

答：LD50一般是大鼠，F1取5；F2一般都是取10；F3对于LD50来说肯定是短期研究，取10；既然已经算 ...

我说实话，如果你用这个公式计算，报CDE被毙是百分百，跟资质无关，完全是指导原则理解不到位。
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8楼2021-06-23 20:13:39
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ding_xy

至尊木虫 (著名写手)
引用回帖:
8楼: Originally posted by 347741194 at 2021-06-23 20:13:39
我说实话，如果你用这个公式计算，报CDE被毙是百分百，跟资质无关，完全是指导原则理解不到位。...

既然你这么肯定，请问是被毙过吗？被毙后怎么补充的呢？谢谢！
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9楼2021-06-24 09:47:52
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My name is

新虫 (初入文坛)
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2楼: Originally posted by gwmgyp at 2021-06-22 18:03:52
根据多批实测值和杂质传递情况确定一下样品中该杂质的量能控制在什么范围，再讨论确定之后的事情

您的意思是按照已知杂质来控制？适用于Q3A？是因为没有NOEL/LOEL/NOAEL/LOAEL数据嘛？
可否说下您的思路，是LD50的数据不可用，对吗，什么原因呢？
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10楼2021-06-25 09:54:43
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ding_xy

至尊木虫 (著名写手)

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LD50(致死量50%)，是半数致死剂量（LD为Lethal dose(致死剂量)的缩写），指使实验动物一次染毒后，在14天内有半数实验动物死亡所使用的毒物剂量。 一般用每公斤体重所使用的毒物毫克数表示。 　　如：LD50=0.1mg/kg 表示在一次性摄入0.1mg*BW(体重)剂量的毒性物质后，14天内导致一半被测动物死亡。
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3楼2021-06-23 08:51:23
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ding_xy

至尊木虫 (著名写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★
My name is: 金币+5, ★★★很有帮助 2021-06-28 15:04:10
从 LD50 计 算 NOEL  

很多时候我们查找不到NOEL的数据，我们只能查到LD50（半数致死量）。目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》，其中收载了由LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000。但这一公式却会误导PDE的计算，因为很多人会用这一公式计算出来的NOEL直接代入上文的公式计算PDE，却没有注意到《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的mg/kg/天。原因就是公式中的70是欧洲人的评价体重。所以如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，则不应该乘以70，公式应该是NOEL=LD50/2000，2000是经验常数。
该公式可参见文献Layton D W，Mallon B J，RosenblattD H，et．Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data[J].Reg02 To'xicol Pharm，1983，3(1)：224。
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4楼2021-06-23 09:29:18
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ding_xy

至尊木虫 (著名写手)
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5楼: Originally posted by 347741194 at 2021-06-23 14:31:00
目前并无PDE使用LD50推导的案例，我个人觉得清洁验证里的公式只能用在该文中，不可以随意延伸到其他用途，否则一定要有明确依据。ICH Q3C 中PDE的公式中有5个校正因子，根据试验情况来评估校正因子的取值的，如果采 ...

LD50/2000，其中的2000是经验常数——换算后就不会是吃死的剂量了。
当然，能找到NOEL/LOEL/NOAEL最好。
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6楼2021-06-23 15:15:42
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