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影响纳米粒子体内命运的因素及纳米粒子生物安全性思考
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影响纳米粒子体内命运的因素及纳米粒子生物安全性思考 本贴是本人继“NIPAAm类纳米材料”方面的专题后的又一专题，总的来说上一专题的反应一般，但对于第一次发专题贴的我来讲，有这么多人的关注还是让我觉得以外并信心大增，因此有了今天的这一贴，水平有限，仅作抛砖引玉，还请广大虫友热情指教并补充，谢谢！！ 近十多年来，由于小分子药物的各种弊端（水溶性，毒副作用，缺乏缓控释放特性等），越来越多的课题组将目光和主要精力放在大分子药物载体的构建上，各种高分子载药体系（尺寸上有纳米级，微米级，大块的；形状上有球形的，管状的，块状的，现状的；响应类型有温度敏感的，pH敏感的，电磁场敏感的等；生物刚性的，生物可降解的；天然的如明胶，壳聚糖等；人工聚合物如PEG化的，聚乳酸，聚丙交酯，NIPAAm，金属的，氧化物类的等）如雨后春笋般被全世界专家们陆续开发出来。生物材料在展现出无数的优势的同时，也带来了一系列的新问题：高分子材料的免疫原性，高分子材料的毒性，高分子材料体内降解物的复杂及不可预知性等。下面本文将逐一讨论材料的性质（粒径，化学组成，电荷性，亲水性，柔韧度，形貌等）对其体内命运的影响。（本文所讨论的材料都为纳米材料，并以球形纳米材料为主，兼顾纳米管纳米线等材料；同时在给药途径上以静脉全身给药为主，少量涉及腹腔及口服，皮下等方式） 纳米材料各参数对其体内命运的影响： 1. 粒径 粒径是纳米材料最直观也是最重要的参数之一，这是纳米材料定义的依据所在。一般来讲，粒子粒径越大，其体内的免疫原性越强，越容易遭到体内免疫系统的识别并攻击，从而在免疫系统发达的器官（肝，脾）所捕获并降解。另外，纳米粒子的一大重要特性就是表面效应，粒子越小，处于粒子表面的原子比例越大，粒子的反应活性越高，其在体内对生物体的组织，细胞等伤害就越大。这种毒性主要来自于纳米粒子的氧化应激性（oxidative stress），以及由此导致的谷胱甘肽（GSH）的缺失而导致的一些列细胞损伤。 粒子的这种体内毒性不仅与粒径大小有关，还大多成剂量依赖性，即剂量越高毒性越明显。在已经发表的报道中，曾提到对具有不同粒径的银纳米粒的生物评价中，15nm的纳米粒毒性远大于55nm组；而对于金纳米粒，1.4nm的粒子毒性很强，而15nm的粒子毒性很小；对与二氧化钛粒子，20nm的粒子毒性很大，而200nm以上的粒子毒性很小。由此可见，粒子的体内毒性和粒子大小关系只是相对的，同种粒子越小毒性越强，不同种粒子间，粒子的毒性则与粒径无绝对的关系。 另外，粒子的大小与其在血循环中的时间有很大相关性，越小越不易被免疫系统吞噬，也不易被微血管截留，因而能够更好的在血液中循环。在一份有关金纳米粒的体内分布研究中，10nm的粒子在全身都有很好的分布，且有较好的循环时间，而250nm的粒子则仅在血流，肝，脾中分布，且体内循环时间大受影响。 此处要特别提示一下，粒子的粒径和体内命运的关系必须建立在粒子稳定性基础上，也就是说粒子无论在体内还是体外，都是单个稳定存在的，不存在絮凝聚集问题。否则粒子本身的粒径就失去了意义，所得的结论也会谬以千里。 2. 电荷性，或Zeta电位，表面电位 表面电荷也是影响粒子体内行为的重要参数之一。在体内环境下，由于血管壁，血小板及好多血浆蛋白都呈负电性，所以粒子要想尽量在体内保持稳定，最好带适量的负电荷，以避免被血浆蛋白等物质吸附，以及避免在血管壁沉积。但是粒子表面的负电荷密度也不能无限大，以免将血小板排斥至血管壁聚集，引起血栓。粒子的表面电荷还能很好的保证粒子在体外的稳定性。（但好像也有报道说粒子表面带适量正电荷，更加有利于粒子在gene delivery中的应用，我没有看过文献，只是听说，希望懂的虫友能解惑之，谢谢！）根据经验，粒子表面宜带负电，绝对值在3~22 mV间。 3. 化学组成 在一篇Applied Toxicology文献中，作者充分讨论了几种纳米粒子（ZnO，SiO2，炭黑纳米粒，碳纳米管）的体内毒性差异。该文章在我提供的文献中有，虫友可以仔细看，此处我仅对此文章的主要观点进行大概阐述。该文章中指出，ZnO作为唯一考察的金属氧化物纳米粒，在粒径，形貌与其他粒子类似情况下，具有最强的毒性，而炭黑纳米粒即使粒径最小，确拥有最轻微的毒性。纳米粒子的化学组成在粒子的体内毒性中起到了最基本的体现，其对毒性的影响甚至高于粒径带来的差异。 粒径对纳米粒子毒性影响段中的例子，同样表面粒子材料组成不同，同样粒径大小的粒子毒性差异可以很大。另外，对于很多金属类纳米粒子，由于其在制备过程残留，或在体内能够释放出很多金属离子（Fe2+， Cr5+， Ni2+等），这些离子可以通过Fenton反应产生自由基，从而给机体带来伤害。当然，纳米粒子经由自由基伤害生物体并不一定要依靠金属离子的释放，因为纯净无离子的碳纳米管同样能够产生自由基伤害，从而产生许多ROS（reactive oxygen species），引起GSH缺失，产生氧化应激，SOD抑制和DNA损伤等。 4. 柔韧性，亲水性 其实这部分和化学组成，电荷性，粒径等有重叠。在这里简单谈下吧。众所周知，粒子柔韧性越好，即越易变形，其免疫原性越小，因而其造成的伤害越弱。而粒子的柔韧性和亲水性又有很大关联，只有亲水性好的分子链方可有好的韧性。PEG化的纳米粒子由于其和血液接触的部分都是PEG链，其亲水性和低免疫原性能够有效避开免疫系统对纳米粒子的攻击，对纳米粒子起到了“隐形最用”，因而PEG化的纳米粒子也可以称之为隐形粒子（stealth particle）。一般来将，含有两亲性结构的粒子，由于其分子结构中同时含有疏水和亲水基团，其粒子可以在一定条件下吸水或排水，展示出很好的粒子变形性，及柔韧性。粒子的粒径在变形过程中变化很大，如纳米水凝胶在相变前后即属于此种情况。柔韧性越好，粒子表面亲水基团越多，粒子体内越稳定，引起的伤害越微弱。与纳米水凝胶或PEG化粒子相反的是实体粒子，如金属类纳米粒和量子点，这些粒子往往需要进行表面修饰或包壳及加上适当的稳定剂配体，方可在体内有较好的应用。 5. 晶型，形貌等 粒子晶型越规则，越接近圆球形，其体内的稳定性和安全性越好。据报道，同为ZnO纳米材料，晶型规则的粒子和晶型遭到破坏的粒子对细胞膜的损伤会完全不同，晶型不规则的会导致细胞大量死亡，而规则的粒子造成的伤害则少得多。晶型规则的粒子，于球形粒子，尤其是弹性或韧性较强的水凝胶或胶束粒子比，其毒性又要大很多。 另外，本人还看了一些文献，其给药方法不是静脉注射的，在此将看文献所得大体罗列一下，让大家了解。 其中一篇报道是，将不同粒径的纳米粒子通过皮下注射，考察其在动物注射点附近淋巴结聚集的情况考察。实验结果指出，由于皮下间隙平均为100nm，故50nm的粒子比较容易穿过间隙而进入淋巴结，而250nm粒子则进入淋巴结的可能性最小，同样该实验还考察了同为50nm的粒子，若表面带有不同量的电荷，其进入淋巴结的量与表面电荷正相关，及表面负电荷密度越大，则粒子越易进入淋巴结。如果粒子小于20nm，还能经由淋巴结进入全身大循环。（以往我总是认为，纳米粒子的唯一给药途径就是静脉，皮下很难吸收大分子，高分子，经此文献我的观念得修正了） 另一篇是关于腹腔注射的，该篇报道指出，经由腹腔注射的粒子，该粒子除了能够通过粘附作用附着在胃肠，肝脾等组织，其同样能够经由肠系膜间隙进入血循环，并分布到全身组织（该篇文献我没细看，也在我提供的附件里，哪位有兴趣看了一定要给本专题进行补充哦，谢谢！）。 一口气写了这么多，好累啊，以后有新收获再补充吧。希望大家多多评价，对本人也是一种鼓励。最最重要的，还是那句话，我只是开个头，众人拾柴火焰高，我认为纳米粒子的体内命运这方面的研究目前很热，也极具现实意义，希望大家能够关注，并在丰富此专题的同时共同学习，共同进步，谢谢！！ http://www.namipan.com/d/%e7%ba%b3%e7%b1%b3%e7%b2%92%e5%ad%90%e7%9a%84%e4%bd%93%e5%86%85%e5%91%bd%e8%bf%90.rar/406c738278563e002549dd5d575a23765fd0c9c5ccfa3d00 [ Last edited by zhangwj on 2009-3-24 at 23:19 ] |
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liubin
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谢谢你对本贴的关注。我没做过磷酸钙粒子方面的研究，所以具体来讲我也不知道会否出现安全性问题。但是我觉得，磷酸钙中释放出的钙离子和磷酸根离子均为生物安全离子，而且钙的正常价态都是二价，不存在氧化还原反应的可能，磷酸根在胃酸里成非解离状，其不像碳酸那样能产生气体，因而也不会破坏胃黏膜，所以我认为毒性应该比较小，主要是看制备过程中会否引入毒性的物质。 其实我对磷酸钙离子作为纳米口服载药体系，还是挺好奇的，这位虫友能否说说，磷酸钙作为口服药物载体的优势在哪。因为我看到的文献大都把它作为骨水泥来用。同时也恳请懂这方面的虫友对此发表看法，帮我解答，谢谢！ |
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