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有区分力的溶出曲线 已有2人参与
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最近在做一个缓释制剂，API为BCS III类，为原研地产化的产品，质量标准中的释放度检测采用0.1N HCl，篮法100 rpm。服用方法为口服，一日两次，药物的血浆半衰期为1h，说明书中未表明吸收部位。 原料的主要性质如下：①API的溶解度是pH依赖性的，在0.1N HCl介质中为115mg/mL，随着pH值的上升，溶解度下降，在pH6.8介质中为27mg/mL；②API的稳定性与pH相关，在pH1.0中稳定性最好，随着pH升高，稳定性变差，在pH6.8介质中处理8h，API降解85%。 现在开发过程中有一些疑惑向各位请教： 1. 采用质量标准规定的方法进行溶出，4h溶出完全，但是该制剂为缓释制剂，日服两次，质量标准中的方法是否不具有区分力？如何判断其是否具备区分力? 2. 谢沐风老师有一个观点：建立缓释制剂有区分力的溶出条件，“一般设定50rpm、并以每天服用次数设定取样时间点，如1次/d应测定至24h，并在该时间内曲线应呈缓慢上升状，且无突释和拐点”，按此观点我的溶出是否要做到12h呢？是否必要? 3. 另外，在《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中有说明：“一般在酸性溶出介质（pH1.0-3.0）中考察时间不超过2h”，这主要是基于胃排空时间而做出的规定，但是该规定在缓释制剂适用吗？ 4. 原料在高pH不稳定，但又做成缓释制剂，当片子进行入肠道中，岂不是不稳定？如何解释呢 5. 由于pH越高，药物降解越快，是否可以据此选择0.1N HCl为主介质呢？ 以上问题实感困惑，望各位不吝赐教 |
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wangluo335
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【答案】应助回帖
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感谢参与，应助指数 +1
maximus86: 金币+10, ★★★很有帮助, 谢谢您的回复，确实有适当区分力的溶出方法最终要通过BE来检测，只是在国内仿制药开发过程中，多种因素影响制约，我们常常不这么做，这是给大家带来困惑的原因。 2017-09-05 09:35:58
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maximus86: 金币+10, ★★★很有帮助, 谢谢您的回复，确实有适当区分力的溶出方法最终要通过BE来检测，只是在国内仿制药开发过程中，多种因素影响制约，我们常常不这么做，这是给大家带来困惑的原因。 2017-09-05 09:35:58
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个人观点： （1）溶出曲线的区分能力因项目而异，主要通过BE试验来判断；溶出一致BE不一致，或是溶出不一致BE一致的案例应该不少，寻找有区分能力的溶出曲线是溶出部分的主要难点。 前期可以考察不同标准（USP、JP、BP、CP）的溶出方法，同时参考日本和美国橙皮书中相关内容，选择合适的溶出方法。 （2）关于取样时间的问题，建议根据参比制剂的实际情况合理设定，达到溶出平台即可， （3）有降解也需要测定多种介质的溶出曲线，尤其是缓释制剂，可以根据稳定性情况合理安排检测方法，非常不稳定的可以考虑测定降解产物确定溶出度 |
8楼2017-09-01 13:43:04
【答案】应助回帖
★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
maximus86: 金币+10, ★★★很有帮助 2017-09-01 08:47:06
感谢参与，应助指数 +1
maximus86: 金币+10, ★★★很有帮助 2017-09-01 08:47:06
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楼主提了这么多问题，试着解答一些。 1.区分力基于多条参比不同条件确定，不能因为某一条结果就加以判断； 2.既然每日两次，需要做到12h； 3.跟第二点一样，都做到12h，即使pH6.8有降解，也需要做一次（可以只做6片）； 4.检查下制剂是否有肠溶/胃溶包衣； 5.即使选择1.0盐酸，也需要实验数据支持； 另外，第四点，强调一下，检查下立题依据是否合理，自己内部评估下风险，万一被枪毙，等于白做。 |
2楼2017-09-01 08:10:32
3楼2017-09-01 08:13:24
4楼2017-09-01 08:46:48
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