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脂肪肝的药物治疗
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脂肪肝的药物治疗 脂肪肝可进展至终末期肝病，导致门脉高压和肝功能衰竭。但在有些患者脂肪肝具有相对良性的病程，保持多年稳定，有些甚至从不进展。因此，药物干预的目的应该着眼于阻止疾病的进展，使脂肪肝患者避免出现终末期肝病。但目前脂肪肝的自然病程尚不清楚，预示疾病进展的危险因素尚未阐明，因此是否治疗还仅凭临床经验决定。 由于脂肪肝的发病机制尚未完全阐明，其治疗还只是经验性的。一般处理主要集中于相关情况如肥胖、糖尿病和高脂血症等的处理，停用潜在肝毒性药物。药物治疗仅在最近在脂肪肝患者中进行研究，大多数研究是开放的并以摘要的形式发表。药物治疗一般在缺乏危险因素和相关疾病如非肥胖、非糖尿病患者中有较大的益处。 一、熊去氧胆酸 熊去氧胆酸（优思佛，UDCA）是一亲水性二羟基胆酸（化学结构：3，7-二羟基-5胆烷酸），最早是从中国黑熊胆汁中分离出来。UDCA 在人体中作为次级胆酸存在少量（约占整个胆酸池的1％～3%），是鹅去氧胆酸在结肠细菌的作用下形成的7-异构体（图1）。口服未结合的UDCA后，30％～60%的剂量在小肠和大肠被动吸收，进行有效的肝摄取(>60%的所吸收量），。结合的UDCA然后分泌入胆管分支及小肠中，并进行肠肝循环，在末端回肠被大量重吸收[2]。连续口服药理剂量的UDCA（10～15mg/kg/d），UDCA可成为肝内及体循环内主要的胆酸，占循环胆酸盐的40％～60%。口服UDCA的吸收可由胆酸溶解而增强，因此，UDCA应在用餐时服用。同时服用某些药物如活性碳、含铝抗酸剂、消胆胺和考来替泊（colestipol）等时由于肠道内结合可降低UDCA的肠道吸收。相应地，建议在服用这些干扰UDCA吸收的药物5小时后服用UDCA。值得注意的是UDCA的吸收和生物利用度在进展期胆汁郁积时可降低。肠道吸收后，UDCA进入门脉循环，然后被肝细胞的肝窦侧膜的特异性胆酸转运蛋白NTCP和OATP摄取而进入肝细胞。在肝细胞内，UDCA主要与甘氨酸（主要）或牛磺酸结合，然后通过胆小管膜的BSEP转运至胆道系统，继而进行肠肝循环。 已知UDCA有四种基本作用机制：（1）UDCA替换/清除内源性胆酸：连续口服UDCA（剂量为13-15mg/kg/d），结合的UDCA成为血清中主要的胆酸（占血清总胆酸的60%），肝组织（30%），胆汁中（30％～40%），进而替换/清除亲水性强的内源性毒性胆酸。所以，UDCA治疗时，肝脏和外周组织暴露于低浓度的内源性胆酸，而UDCA浓度增加；（2）对肝细胞及胆管上皮细胞的保护作用：亲水性胆酸UDCA可防止其他滞留在胆汁中亲水性更强的胆酸导致的肝细胞及胆管上皮细胞的坏死及凋亡。这些保护作用似乎由UDCA的直接膜稳定作用和抗凋亡作用而介导；（3）免疫调节作用：UDCA治疗可降低PBC、PSC患者门脉周围肝细胞异常的MHC I类分子的表达，可能与UDCA的抗炎作用有关，然而MHC II类分子的表达在PBC患者的胆管上皮细胞无改变。对于MHC I类分子的作用可能降低胆汁郁积肝损伤，而非UDCA的直接免疫调节作用。UDCA可能也有直接的免疫抑制作用，通过免疫活性细胞调节免疫球蛋白和细胞因子的产生。已经证实UDCA可活化糖皮质激素受体，可能通过激活蛋白激酶C，并且UDCA体内外可抑制内皮型一氧化氮合酶的诱导，可能与其抗炎和细胞保护作用有关。临床上，UDCA治疗可降低血清IG M、线粒体抗体及抗丙酮酸脱氢酶抗体的水平；（4）刺激肝细胞及胆管上皮细胞分泌胆汁：UDCA治疗胆汁郁积性肝脏疾病的有效作用可能与UDCA改善胆汁郁积性患者滞留在肝脏和体循环中的毒性胆汁酸的代谢有关。UDCA可重新构建肝胆分泌功能，并且通过刺激囊状细胞外排作用、刺激运输泵基因表达、通过肝胆分流和其他机制刺激胆管碳酸氢盐分泌等途径拮抗胆汁郁积。 表1 熊去氧胆酸的作用机制 主要作用 替代肠肝循环中的内源性（疏水性）胆盐（竞争性抑制内源性胆盐的肠吸收） 竞争受体（在毒性胆盐引起细胞损害的细胞器部位） 主要效果 提高肝脏的排泌功能 细胞保护作用，阻止胆酸诱导的细胞溶解和凋亡 膜保护作用，防止胆酸诱导的膜损伤（线粒体、基底膜和胆小管膜） 抗氧化作用 免疫调节作用 继发性效果 减轻胆汁郁积 改善肝功能和组织形态改变 Laurin等用UDCA或氯贝丁酯（clofibrate）治疗非酒精性脂肪肝40例。24例患者接受接受UDCA（13～15m g/kg/天）治疗12个月，患者的血清碱性磷酸酶（ALP）、谷丙转氨酶（ALT）、-谷氨酰转肽酶（GGT）水平显著下降，而且肝脏脂肪变性程度获得明显改善。在氯贝丁酯治疗组中，ALT、AST、GGT、胆红素、甘油三酯和胆固醇以及肝脏脂肪变性程度均未见显著变化，但血清ALP水平显著下降。尽管氯贝丁酯具有降脂效果，它显然对非酒精性脂肪肝无明显疗效。UDCA治疗非酒精性脂肪肝具有一定疗效。在另一项研究中，13例脂肪肝患者接受10 mg/kg/天UDCA，疗程6个月，肝功能指标恢复正常或显著改善。31例患者随机接受UDCA（10 mg/kg/天）和低脂饮食治疗或单独低脂饮食治疗，疗程为6个月。在UDCA加低脂饮食组患者中肝功能恢复正常更常见。这些可喜的结果表明，UDCA是具有前景的脂肪肝治疗药物。最近，一项大规模的安慰剂对照的UDCA治疗脂肪肝的临床试验正在进行中。 二、S-腺苷蛋氨酸 S-腺苷甲硫氨酸，通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性，通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽(GSH)、硫酸根及牛磺酸水平，对恶性营养不良、肝毒素及酒精性脂肪肝有效。 SAMe是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，主要由肝脏S-腺苷甲硫氨酸合成酶催化底物蛋氨酸和ATP而合成。它作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内许多重要生化反应。它可通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性，通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平，增加半胱氨酸和辅酶A等的合成。因而在维持肝细胞线粒体结构和功能完整性方面起关键作用。临床上，SAMe主要用于治疗胆汁淤积性肝病。目前的主要制剂是思美泰，初始治疗：500～1000mg.d-1，肌肉或静脉注射，共2周；维持治疗：1000～2000mg.d-1，po。在小规模的临床研究中发现，因长期酗酒可使体内SAMe合成酶的活性下降，SAMe及其代谢产物生成减少，肝细胞清除自由基抗脂质过氧化的能力减弱，SAMe治疗酒精性脂肪肝患者的ALT和GGT水平明显下降。 甜菜碱 甜菜碱（甘氨酸三甲胺内盐）是胆碱的天然代谢中间体，可显著增加S-腺苷蛋氨酸的水平，从理论上讲可能对脂肪肝有益处。10例非酒精性脂肪肝患者接受无水甜菜碱口服制剂 (Cystadane)治疗 12月。其中7例完成1年的治疗， 结果表明，血清AST、ALT水平在治疗后显著下降，7例中有3例转氨酶恢复正常，3例下降50％以上，另1例转氨酶水平无明显改变。血清转氨酶水平显著下降 (ALT -39%; AST -38%)也可见于未完成1年疗程的患者中。同样，在甜菜碱治疗1年后，脂肪变性的程度、炎症坏死分级和纤维化分 期也显著改善。4例出现短暂的消化道副反应，但无需减量或停用甜菜碱。最近，在一项双盲随机对照的前瞻性临床研究中，191例NASH患者中，96例患者接受葡萄糖醛酸甜菜碱每日两次口服治疗，其余95例患者口服安慰剂，疗程为8周。治疗组中，25%的患者脂肪变性改善(p < 0.01)，6%的患者肝肿大改善 (p < 0.05)，而对照组无明显疗效。治疗组尚对改善右上腹不适有效。治疗组医生评价的总体疗效“非常好”或“好”者占48％，而对照组为17％（P= 9 10-6）。治疗组患者自己评价为“非常好”或“好”的占52％，对照组为34％（P= 0.017）。甜菜碱使血清ALT、AST和GGT水平显著下降，而对照组无明显改变。治疗组和对照组的副反应发生率分别为10％和7％，无显著差别。两组中，副反应均较轻微和短暂，一般无须停药。上述结果表明，甜菜碱是一种可显著改善NASH患者生化和组织学改变的安全有效的药物，值得临床应用。 三、不饱和脂肪酸及磷脂类 卵磷脂是生命的基础物质，人类生命自始至终都离不开它的滋养和保护。卵磷脂存在于每个细胞之中，更多的是集中在脑及神经系统、血液循环系统、免疫系统以及肝、心、肾等重要器官。生命所需要的卵磷脂少量可以由肝脏分泌，但30岁以后，人体的卵磷脂基本上依赖从食物中摄取和补充。 肝脏虽然合成少量的卵磷脂，但肝脏贮存能量、排泄废物、供应体内某些重要的酶等作用，均需要消耗大量的卵磷脂。如果缺乏卵磷脂，酒精和高胆固醇很容易致脂肪肝和肝炎及肝硬化。卵磷脂有解酒作用，可以充分保护肝细胞，同时还可以促进肝细胞的活化和再生，增强肝功能。所以合理的补充卵磷脂能有效的降低酒精性肝硬化、肝肪肝等疾病的患病率。卵磷脂强大的乳化作用，可以使中性脂肪和胆固醇分解为对人体无害的微分子，使之进入代谢过程，并溶解于水中排出体外，通过乳化作用，可以降低血液中的胆固醇、血脂、使血液循环畅通无阻。卵磷脂具有良好的亲水性和亲油性，卵磷脂的胆碱与乙酰结合为"乙酰胆碱"可为大脑提供充分的神经传导物质，所以很多人都知道卵磷脂具有调节血脂、缓解脂肪肝、美容、提高记忆力、预防老年痴呆等保健作用。 该类药物是生物膜和肝脏合成极低密度脂蛋白的重要组分，对机体的脂肪吸收、转运和多价不饱和脂肪酸的储存起着重要作用，肝脏合成磷脂非常活跃，长期酗酒者生物膜中不饱和脂肪酸和磷脂类减少，从而影响膜的结构和功能，导致脂质代谢异常和肝脏脂肪沉积。多价不饱和卵磷脂，为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂，可降低脂质过氧化，减少肝细胞脂变及其伴同的炎症和纤维化，但因富含亚油酸，对不能戒酒者应慎用。Gumderman用多价不饱和卵磷脂(肝得健)治疗32例伴有脂肪肝的糖尿病患者，用药6个月后，在肝肿大消失、肝功能指标改善、肝细胞脂肪沉积减少等方面明显优于对照组；且患者对该药的耐受性好，提示可用于治疗脂肪肝。临床常用剂量为：1～2粒，tid，po；针剂通常每次5ml，qd，静脉注射，严重病例可用至10～20ml.d-1。 维生素E 肝活检证实的20例非酒精性脂肪性肝炎和10例非酒精性脂肪肝经6个月的饮食指导，继以维生素E（300mg/天）口服1年。在6个月的饮食指导后，非酒精性脂肪肝患者的血清转氨酶水平下降，但非酒精性脂肪性肝炎无变化。 虽然在1年的维生素E治疗后，非酒精性脂肪性肝炎患者的血清转氨酶水平下降，但非酒精性脂肪肝患者无改变。非酒精性脂肪性肝炎患者的组织学发现如脂肪变性、炎症和纤维化在维生素E治疗后明显改善。因此，长期的维生素E治疗对非酒精性脂肪性肝炎是安全而有效的。一项研究表明，补充维生素E对儿童NASH有效。研究包括11名年龄小于16岁的儿童，每天口服维生素E 400～1200IU，持续4～10个月。结果表明，体重指数在治疗前后未见明显改变；血清ALP、AST和ALT水平均较治疗前显著下降。血清转氨酶水平在治疗期间保持正常，但停止治疗后又升高。血清维生素E的水平治疗前处于正常范围，补充后维生素E水平显著升高，在治疗后血清转氨酶水平下降时肝脏的超声图像仍呈广泛增强。因此，每日口服维生素E可使NASH儿童的血清转氨酶和ALP水平恢复正常。患有NASH的儿童应在减轻体重的同时补充维生素E。 抗氧化剂，还原型GSH、牛磺酸、胡萝卜素、维生素E、月见草-E、硒有机化合物(ebselen)、silymarin及氨基类固醇衍行物Lazaroid等，有可能减少氧应激损害及脂质过氧化诱致的肝纤维化，但有待证明其确切疗效。 保肝降酶药 以往认为脂肪肝对肝功能的影响很小，无须服用护肝降酶药物。近年来，随着脂肪肝发病率的不断增高发现，有30%以上的脂肪肝患者血清转氨酶水平可增高至正常上限的2～3倍，酒精性脂肪肝的患者ALT和AST的水平有时可升高至正常上限的5～10倍，且AST/ALT＞2，GGT的水平明显高于正常，且被认为是酒精性肝损害的诊断依据之一。因此，对有肝功能异常的患者应给予护肝降酶药物治疗。可选用垂盆草冲剂10g，tid；护肝片4片/次，tid。但这些降酶类药物突然停药后，可出现转氨酶的反跳。因此，在肝功能正常后应逐渐减量至停用。甘草甜素类制剂也可选用，但由于该药有类固醇样作用，长期服用可升高血糖及血压，不利于脂肪肝的治疗。由于脂肪肝属于一种慢性肝损害，尤其是酒精性脂肪肝常表现为AST＞ALT，因此不主张选用联苯双酯类降酶药物。硫普罗宁(凯西莱)为一种新型巯基类药物，在参与系列化代谢等方面有重要作用。可防治化学物质所致的肝损伤，加速酒精在体内的排泄，防止三酰甘油的堆积，用于治疗脂肪肝；水飞蓟类药物可对酒精性和药物中毒性肝损害有较好的疗效；葡萄糖醛酸内酯可抑制肝糖原的分解，使肝糖原增加，脂肪贮量减少，降低血清转氨酶；维丙胺可促进肝细胞再生，降低血脂；肌苷和肌苷酸钠可提高辅酶A和丙酮酸氧化酶的活性，改善肝功能，防止脂肪肝。 中医中药 许多中草药具有降血脂的作用，如何首乌、丹参、泽泻、川芎、决明子、山楂等；一些中药方剂，如小柴胡汤、四逆散、六味地黄丸对治疗脂肪肝和高血脂症均有一定的疗效。目前治疗脂肪肝较常用的中成药和中药提取物有茶色素、血脂康和脂必妥。茶色素是从绿茶中提取的天然有效成分。有较好调节血脂紊乱的作用，可降低血清胆固醇和三酰甘油，还有显著的抗脂质过氧化和清除自由基作用。适用于治疗高脂血症和脂肪肝。用法：1-2粒，tid。血脂康以大米制砀红曲为原料，利用现代生物技术和现代医学手段，选育出能调节血脂的优良菌种制成的中药。能有效果防治动脉粥样硬化及由此引发的冠心病、脑血栓等心血管疾病。用法为：0.6 g, 2次/d。脂必妥中的主要成分为：山楂、白术、红曲等，用法为：1.05 g,3次/d。肖超烈[16]等用以上两药治疗高胆固醇血症，均取得较好的疗效。中医把脂肪肝按其病机分为肝郁气滞、气滞血瘀和痰浊内阻等不同的型别，因此，用中医中药进行脂肪肝的治疗应进行辩证。 中药，日本报导大、小柴胡汤治疗脂肪肝有效，国内也有应用其它复方的报导，但均缺乏严格的临床试验，疗效尚待肯定。常用的中药有丹参、川芎、泽泻、何首乌、山楂、枸杞子、黄岑、黄精、姜黄及大黄等。 |
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