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一人一半木虫 (正式写手)
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[求助]
拿到临床批件后，对于申报的合成工艺是否还能进行修改和优化？？ 已有9人参与
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如题。我们公司最近新拿到了一个品种的临床批件，具体的审评结论我还没有看到，但听领导说应该是批准进入临床了。 我是负责原料药合成研发的，接下来制备临床试验的药品我得参与。坑人的是，这个品种是以前的人做的，报的时候比较赶时间，所以有一些问题，但是我还得尽量按照前人坑人的工艺做出合格的产品  简而言之，就是看了申报资料上的工艺，我发现了很多的缺陷，比如操作繁琐，溶剂用量过大，收率低，等等。最要命的是晶型问题。我们申报的工艺上，最后一次重结晶用的是二氯甲烷-正庚烷，但是原研公司的结晶用的是乙酸乙酯-正庚烷，并且他们在文献里说，用乙酸乙酯-正庚烷结晶的原料药稳定性才是最好的，用其它体系结晶的很可能存在稳定性问题。我们公司的申报工艺，倒数第二遍的重结晶用的是乙酸乙酯-正庚烷。所以我想请教一下各位高人： 1.像上述的情况，我能否对申报的工艺做下调整，把最后一遍和倒数第二遍的重结晶体系对调一下？这个算不算是重大的变更，或者在制备临床药品的时候直接这样做了，影响有多大？ 2.在倒数第一和倒数第二遍重结晶之前，还有两次用丙酮-水的重结晶（可见这个破工艺有多么烦人），我经过实验验证，其实用丙酮-水结晶一次就足够了，不会影响产品质量，那我可不可以直接省略一次？ 3.对申报工艺的其它部分，比如次要的工艺参数、溶剂的用量，以及一些操作上做一些调整和改进，是否在允许的范围内？？ 谢谢大家！！  |
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belladonae
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【答案】应助回帖
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一人一半: 金币+6, ★★★很有帮助, 谢谢您！！！ 2016-05-05 14:04:27
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临床试验前对现有工艺进行优化，从提高得率和优化参数的角度是可以进行的；例如你说的溶剂用量过大，精制一次就可以达到标准，这些进行优化应该可以进行，后期申报生产的时候提供足够的数据去证明； 但是你说的关于精制溶剂的变更（乙酸乙酯-正庚烷）和精制步骤的变更（最后一步和倒数第二步），我觉得需要慎重考虑，这个应该属于关键步骤的改变，不属于优化的范畴了，对晶型、残留溶剂、杂质、稳定性等可能都存在影响，最好咨询下国家局或是省局的老师，看看这样是否可行！ |
4楼2016-05-05 13:58:53
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