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neckboycn

铜虫 (初入文坛)

[资源] 原创从“已有国家标准药品”到“仿制药”

本人在工作时的一点总结，主要针对仿制药与以前的已有国家标准药品做了几个方面的对比，肯定有纰漏之处，还请各位同行补充指正。
支持原创。
            从“已有国家标准药品”到“仿制药”
                                    --药品注册申请定义变迁之我见
                                 绪言
大家是否还记得？2006年,“齐二药假药案”和 “华源欣弗不良反应”事件，真是一波尚未平息，一波又来侵袭，接二连三的药品安全事件，不断触动着公众脆弱的神经，一轮又一轮的舆论潮，最终把国家食品药品监督管理局推上了风口浪尖。一时间街头巷尾，论坛报端，老百姓们“谈药色变”，如今媒体的报道已经渐渐冷却，但受害者的上诉仍在进行，药品监管制度仍待完善，制药行业管理亟需加强，政府部门的工作依然艰巨。
频繁的药品危机事件，也使全国的药品生产经营企业卷入了药品市场秩序专项行动中，为保障人民的安全用药，国家药监局围绕药品研制、生产、流通、使用四个环节，从2006年3月到2007年12月相继出台了《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）、《蛋白同化制剂、肽类激素进出口管理办法（暂行）》（局令第25号）、《药品流通监督管理办法》（局令第26号）、《药品广告审查发布标准》（国家工商总局局令第27号）、《药品注册管理办法》（局令第28号）、《药品召回管理办法》（局令第29号）以及《药品GMP认证检查评定标准》等各项法规文件及补充规定。
一直受到质疑的药品审批环节也在这次专项整顿之中，对药品研制环节的整顿则主要打击虚假申报行为，并清理违规申报、违规审批的产品。针对药品申报的漏洞，国家局与2007年7月10日出台了《药品注册管理办法》（局令第28号）原第17号局令相应失效。
与旧版相比，新版《药品注册管理办法》在内容上有所保留和删减，但法规毕竟是法规，需要认真的读，更要求严格的去实践，贯穿到药品研发的各个环节，以法规为依据指导药品研发。
                                 正文
新版《药品注册管理办法》中有一个新词“仿制药”（以下简称新版），它的前身叫“已有国家标准药品”（以下简称旧版），它们有什么异同点呢？结合药品研发过程从以下几个方面做一些比较;
1. 定义;
旧版，是指生产国家食品药品监督管理局己经颁布正式标准的药品的注册申请。
新版，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。
分析：乍一看没什么区别，只是定义称谓的变化。可其中已经有了到底是“仿品种”还是“仿标准”的意思，无疑新版的“已批准上市”更加明确。
2. 注册申请阶段
旧版：申请人按照有关技术要求完成试制工作后，应当填写《药品注册申请表》，向所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门报送有关资料和药物实样。
新版：申请仿制药注册，应当填写《药品注册申请表》，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送有关资料和生产现场检查申请。
分析：仿制药申请由填写一份表格变为填写两份表格。根据今年5月份出台的《药品注册现场核查管理规定》，药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查，申请仿制药注册应当填写《药品注册申请表》和《药品注册生产现场检查申请表》，药品监督管理部门直接根据所申报的生产工艺在样品批量生产过程中动态抽取3批样品送检。
3.注册审评阶段
旧版：药审中心审评在80日内完成；
新版：药审中心审评在160日内完成；
分析：时限增加了80天，对雷同资料和存在真实性问题的资料审评更加严格。
4.临床试验问题
旧版：中药的9类注册申请，很少做临床。化药固体制剂顶多做一个生物等效性研究（18-24例）。
新版：视情况需要，进行不少于100对的临床试验。
分析：根据今年1月发布的《中药注册管理补充规定》：仿制药的注册申请应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。以此将仿制药的管理从“仿标准”转变为“仿品种”，从而确保仿制出的药品和被仿制药有一样的疗效。新《办法》中也增加了一项“仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。
5.工艺研究与工艺验证
新版《药品注册管理办法》对仿制药工艺研究和申报程序提出了一些新要求，申报资料项目12明确增加了工艺验证试验，注册申请时填写两个表格、直接进行生产现场的检查、动态抽取3批样品，使得仿制药申报前即应完成在实际生产设备上的工艺放大与工艺验证，包括：制备工艺的选择、工艺的优化、控制参数的确定、工艺数据的积累、工艺放大研究与工艺验证以及工艺参数。
小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是药品从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。因此，需要关注小试研究是否充分、中试的设备流程是否与大生产一致、关键工艺及关键参数是否进行了验证、生产现场检查与样品抽检是否合格，同时需要了解并说明确保每个工艺步骤成功的过程控制的要素有哪些？商业化规模与申报资料中批次的规模相差有多大？仪器、设备是否采用相同的设计和操作原则？工业生产中如何通过工艺参数的控制和GMP的实施来保证产品质量等。
结语
仿品种不是仿标准而是首先要关注标准”，走品牌化之路，注重自有知识产权和产品创新，已成未来制药企业决胜市场的关键。新一轮GMP认证、国家食品药品监督管理局对仿制药的新规定，无疑意味着一些生产仿制药仍然停留在低水平重复的企业将逐渐淡出市场。“质量是生产出来的不是检验出来的”将是药品研发生产过程中亘古不变的真理。

                                          …..药业研发部蔡…
                                                            2008.7.2

[ Last edited by neckboycn on 2008-9-8 at 15:24 ]

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