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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 工艺研究 » 3类原料药杂质精制去除不掉
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zhangrui1987

木虫 (正式写手)

[交流] 3类原料药杂质精制去除不掉 已有26人参与

小弟最近做一3类原料药。
测过其原研制剂，杂质A含量0.08%，与原料药极性相比略小
现在粗品杂质A含量约0.12%，使用过各种精制方法，都未见减少。
原料药易容于DCM，DMF，THF，DMSO，微溶于甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，乙酸乙酯。
尝试过：
1. 单一溶剂重结晶，甲醇，乙醇，乙腈，丙酮都试过。重结晶了两次仍大于0.1%
2. 混合溶剂重结晶，甲醇/乙醇+上述易溶解溶剂，两次仍大于0.1%
3. 试过打浆，上述微溶溶剂都试过，仍未有效果(加热)

目前以来，甲醇做重结晶时析出的晶体形状最好(静置析晶时)，是不是我操作有何问题比如：用甲醇回流将样品溶解澄清，滴加少量DCM，活性炭，热过滤，滤液缓慢降温静置析晶，抽滤，甲醇洗涤。
可就是除不去杂质A
各位有更好的操作方法么？或者有何种精制方法建议？

PS:只从精制工艺上看，合成工艺现在由于特殊原因，修改不了。所以从合成来控制杂质A含量暂时不考虑
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若你喜欢怪人，其实我很美。
1楼 2015-01-15 15:59:12
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zhangrui1987

木虫 (正式写手)
引用回帖:
2楼: Originally posted by dudu235 at 2015-01-15 16:06:44
甲苯、甲叔醚、水中的溶解性如何?

甲苯微溶，甲基叔丁基醚几乎不溶，水微溶
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若你喜欢怪人，其实我很美。
3楼2015-01-15 16:11:43
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dudu235

木虫 (著名写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
甲苯、甲叔醚、水中的溶解性如何?
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时间恒久远岁月不饶人
2楼2015-01-15 16:06:44
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ds871820

铁杆木虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
杂质A怎么生成的？如果能搞清杂质A的来源，看看是不是能在源头是尽量让它少生成。至于你说原研制剂杂质A接近0.1%，是不是处理过程中，杂质A生成了；如果不是，说明杂质A确实不好除掉。看看原研厂家的临床研究有没有提到杂质A，再作判断。目前，多数药品最后都是成盐形式的，不知道你做的是不是。如果是的话，反复成盐或者精制活性成分看看能不能除去；如果不是，你看看能不能在终产品前一步精制一下。个人浅见，学习中！
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活着首先是为了身边的人的幸福，然后才是自己的归属！
4楼2015-01-15 16:27:35
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zhangrui1987

木虫 (正式写手)
引用回帖:
4楼: Originally posted by ds871820 at 2015-01-15 16:27:35
杂质A怎么生成的？如果能搞清杂质A的来源，看看是不是能在源头是尽量让它少生成。至于你说原研制剂杂质A接近0.1%，是不是处理过程中，杂质A生成了；如果不是，说明杂质A确实不好除掉。看看原研厂家的临床研究有没有 ...

关于溯源的想法我也有过，[可以液相追踪下最后反应步骤的反应过程]但是就是现在由于特殊原因改不了工艺参数。
不是成盐形式的原料药
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若你喜欢怪人，其实我很美。
5楼2015-01-15 16:38:06
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