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synfuture银虫 (正式写手)
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新型失眠药suvorexant(Belsomra)的合成
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默沙东8月13日宣布，FDA批准Belsomra（suvorexant）用于失眠（insomnia）成人患者。Belsomra是FDA批准的首个新一类失眠药物，该药是一种高度选择性食欲素受体拮抗剂。食欲素（orexin）是存在于大脑特定部位的一种神经递质，可帮助一个人保持清醒，Belsomra通过阻断食欲素来促进睡眠。 suvorexant的合成路线 邻氨基苯酚化合物s-1和硫光气缩合，经过中间体s-2异构化为苯并噁唑s-3，s-3在草酰氯的作用下转化为氯带恶唑烷中间体s-4，其被单Boc保护的乙二胺经过芳香亲核进攻，得到胺取代中间体s-4，再以DBU做碱，和MVK进行michael加成得到关键中间体S-6，在MsOH作用下，脱除Boc保护基，之后裸露的氨基和羰基进行缩合，通过NaB(OAc)3H还原掉亚胺，得到七元环s-8，在二苯甲酰酒石酸存在下进行手性拆分得到光学纯的s-9。 另外，邻碘苯甲酸s-9和三唑通过ullmann偶联，得到偶联产物s-10，再转化成酰氯s-11，随后s-9和酰氯s-11缩合即得到最终的Belsomra（suvorexant）  Ref：Org.Process Res.Dev-2011-15-367. |
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