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铁杆木虫 (著名写手)

金薮居士

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[交流] 仿制药质量一致性评价迎难而上固体制剂面临大浪淘沙

“我们公司生产的阿司匹林肠溶片采用的是生物等效性试验这个仿
制药质量一致性评价金标准。从结果看，与原研产品的各项指标相似度
极高，有的指标甚至优于原研产品。我们的目标是让老百姓吃上最好的
国产拜阿司匹林。”12月23日，沈阳奥吉娜药业董事长魏国平向记者表
示。
　　此时，备受业内外瞩目的仿制药质量一致性评价（以下简称“一次
性评价”）工作已悄然进入实评阶段。按照国家食品药品监管总局（CFDA）
的工作计划，一致性评价首批75个固体制剂评价品种正在陆续上报。CFDA
公布的国内36家检定机构严阵以待，将建立与国外被仿制药生产企业、
国内药品生产企业的沟通渠道，收集市售样品，以达到或接近国际先进
水平为目标，做好评价方法的研究。
　　在质量上提要求
　　仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗
作用的替代药品，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务
水平等重要的经济效益和社会效益。我国早期批准的仿制药由于医药学
研究基础相对薄弱，部分品种质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被
仿制药的临床疗效。为此，《国家药品安全“十二五”规划》明确提出，
要用5～10年的时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的
仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药
临床疗效一致。
　　资料显示，目前我国批准上市的药品有1.6万种，药品批准文号有
18.7万个。其中，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个，绝大多数为
仿制药。部分仿制药质量与被仿制药质量差距较大，在一定程度上影响
了仿制药的临床疗效，甚至影响到公众用药安全。2012年，中国医药企
业管理协会副会长王波曾用很长的时间调研拜访了40多家走出国门的医
药企业，探究销售到国外的100多种国产药的质量提升之道，试图从中
对比出国内外药品生产的不同之处。王波表示，调研结果令人惊心触目。
比如在药品质量稳定标准上，原来国内生产的仿制药由于质量稳定性不
好，不同批次的药品质量差异比较大，而国外要求批次上没有差异；对
于有关物质的控制，国际标准是杂质少于1.5‰才能通过安全性评价，
而我国中药注射剂单方有关物质最高级控制指标为90%，也就是说还有
10%不知道是什么物质。调研者深切感受到，我国仿制药不仅在质量稳
定标准、物质控制方面与先进国家和地区有一定的差距，在体外溶出度、
生物等效上也不如原研药。
　　我国一致性评价首先聚焦口服固体制剂，首批评价品种共计75个。
CFDA注册司相关人士表示，一致性评价从口服固体制剂做起原因有三：
一是在基本药物中，口服固体制剂数量最多；二是该领域临床疗效不一
致的反映最多；三是对口服固体制剂进行质量一致性评价有较为成熟的
经验可借鉴（日本曾开展质量再评价工程）。
　　军事医学科学院梅兴国教授表示，我国有4000多家药品生产企业，
每个品种都有几十个，甚至上百个文号，如果通过一致性评价将质量标
准低的药品清除出去，我国药品质量就有望达到世界先进水平，一致性
评价已成为我国药品质量提升的历史性机遇。
　　在神似上下功夫
　　业内人士认为，我国仿制药与原研药存在差距的主要原因是，过去
的仿制药不是仿原研药，而是仿化学标准，因此不能与原研药做到生物
等效。“我国过去的仿制药好比照猫画虎，样子像但实际内涵差得较多，
形似而非神似。”魏国平表示。
　　事实上，“低品质仿制”有其历史原因。我国医药工业基础薄弱，
曾一度无法满足老百姓的基本医疗需求。在此情况下，药品生产首先解
决的是“无”的问题。而在药品极大丰富的今天，我们才警觉到低品质
仿制可能会导致用药不安全，发生不良反应，甚至会贻误治疗。王波表
示，目前，在我国高端医药市场中，原研药和合资药占据着很大的市场
份额，4000多家本土制药企业竞争不过百余家外资企业。而国际数据显
示，今年我国将超过日本，成为世界第二大医药市场。对此，中国药企
不得不面对诸如“如果我国药品质量不提升，能够满足第二大医药市场
的需求吗”，以及“中国市场最终会掌握在谁手中”等问题。
　　固体口服制剂采用溶出度曲线进行评价被认为是较为可行之路。CFDA
注册司去年发布的《仿制药质量一致性评价工作方案起草说明》中写道：
质量一致性主要指物质基础和临床疗效两方面的一致。物质基础的一致
主要是通过是否符合质量标准来确定，临床疗效的一致主要通过一些体
内外的试验来评估。应该说，临床验证（含生物等效和临床试验）是确
定一致性评价的“金标准”。但由于一致性评价的对象为已上市药品，
涉及面广，采用临床验证进行一致性评价存在很大困难。故可灵敏地反
映体内疗效的体外试验成为优先考虑的评价方法，同时也保留企业开展
临床研究的权利。这一方面可以避免大规模临床研究引起资源紧缺，另
一方面体外试验可以用于日常监管，确保产品质量长期的一致性。
　　在渐进中求突破
　　“事实上，企业对于一致性评价的路径感觉比较模糊，这也是不利
于评价顺利进行的原因之一。”一家企业负责人说。
　　按照一致性评价早期初步工作安排，首批75个评价品种应于今年9
月30日前完成上报，但据了解，目前首批品种并没有明确的上报时间表。
有业内人士表示，开展一致性评价工作很有必要，因为这件事美国做过，
英国做过，日本也做过，而且日本还做过3次。这说明，这项工作不是
一蹴而就的，必须抱有科学严谨的态度，踏踏实实去完成。
　　王波表示，我国医药工业历史欠账太多，一致性评价确实有很大的
困难。主管部门应该尽早建立仿制药参比药数据库，企业5年之内再注
册的时候由其自己决定是按照新标准做还是不做。有很多老企业拥有几
百个文号，肯定难以按照国际标准重新全部做一遍。此外，主管部门还
需要在一致性评价工作上立标杆，由第三方检验机构帮助企业完成，最
后主管部门通过现场工艺来决定其一致性评价的真假。“建议一致性评
价优先从医院TOP200开始做起，因为这些品种在医药市场中占比非常高。”
　　梅兴国认为，制剂是所有新药研发领域里面涉及学科面最广、技术
支撑度最高的，一致性评价工作牵扯到方方面面，希望这个渐进的过程
有突破性进展。

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