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痴梦潇湘

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[交流] 我对多柔比星热敏脂质体ThermoDox的一些看法已有14人参与

算是答古可ぷ版主，两次在我帖子里提这件事。

2013年1月，Celsion公司的多柔比星热敏脂质体ThermoDox在III期临床失败，股价当日暴跌80%，次日再跌12%。海正是多柔比星的主要原料药厂家，自然与Celsion公司有些联系，后来在ThermoDox临床试验揭盲前下注500万美元，赌该药III期临床试验成功，不想几天后即宣告失败，成为真正的冤大头。更为传奇的是，一位ID为Biotech Sage的投资人在2012年就预测到该药III期临床会失败，因此重仓做空而大赚一笔。

关于传奇预测见：
http://seekingalpha.com/article/ ... rom-certain-outcome（英文）
http://www.dxy.cn/bbs/topic/24828587（中文）

先介绍一下背景，肝细胞癌有一种疗法叫射频消融术（Radio Frequency Ablation, RFA），可以代替手术切除，特别适用于一些不能手术的患者。但RFA有个缺点，不能用于病灶太大的肿瘤，对于直径≤ 3 cm的肿瘤RFA后复发率≤ 20%，对于直径>3 cm的肿瘤RFA后复发率≥ 40%。因为RFA会使肿瘤及周边的温度上升，所以Celsion公司有了一个主意，开发一种热敏脂质体，用它包裹化疗药物，从而选择性地在肝脏升温部位释放，这便是ThermoDox的由来。

2008年2月29日，Celsion在IHPBA会议上公布I期临床详情：
试验目的：通过剂量递增试验，探索最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT）。

试验对象：9例肝细胞癌（HCC）+15例转移性肝癌（MLC），入组条件是病灶数目<4、病灶直径<7 cm，24例患者中位肿瘤大小为3.7 cm（1.7-6.5 cm），总共有28个（块）肿瘤接受治疗。

试验方案：患者分成20 mg/m2 (n=3)、30 mg/m2 (n=6)、40 mg/m2 (n=6)、50 mg/m2 (n=6)、60 mg/m2 (n=3)五个剂量组，在射频消融术15 min前输注ThermoDox，然后进行30 min的射频消融术。在治疗前、治疗后1个月、3个月，之后每隔3个月进行一次CT扫描，作对比分析。

有效性：20例患者未发现局部肿瘤控制失败迹象，3例患者在治疗后第28天发现局部控制失败，1例患者在治疗后第9个月发现局部控制失败。

安全性：3/4级毒性（嗜中性白血球减少症）呈剂量依赖性，60 mg/m2组的2例患者达到DLT终点，MTD定为50 mg/m2。
Ref: http://celsion.com/files/TDox_phase_I_study_abstract.pdf

Celsion公司在完成这项24例患者的I期临床试验后，没有开展其它试验，直接进入700例患者的III期临床试验，于是有了后来的失败。对于Biotech Sage的做空分析，我有些同意但也有些不赞同。

第一，Celsion公司的主要问题是没有开展II期临床试验，且I期临床试验病例太少，这点我完全赞同。III期研究的是原发性肝癌（肝细胞癌），在I期临床中针对这个适应症的只有9个病例；另一方面，研究的目的是要证明RFA+ThermoDox用于病灶直径>3 cm的患者，I期临床没有把这点作为入组条件。我没有看到最原始的研究报告，不敢下结论，但怀疑9例肝细胞癌患者中可能根本就没有病灶直径>3 cm的，或者病灶直径>3 cm的正好在失败的那4例里面。因此I期有效性数据可能根本没有意义，Celsion公司是直接裸III期，风险不言而喻。

第二，关于“多柔比星对肝癌无效，因此ThermoDox对肝癌无效”，这点我不赞同。要证明多柔比星对肝癌有没有效很简单，拿肝癌细胞培养一下就好了，至于体外有效、体内无效，可能是药物吸收、代谢、分布等方面的问题，这是可以通过靶向制剂解决的。

第三，Biotech Sage所说的半衰期不到1小时应该是对这个概念的理解有误，但他的意思我同意，不能对ThermoDox期望太高。由于射频消融术只进行一次，也就是说ThermoDox也只输注一次，对于手术、射频消融术这种物理疗法，一次就足够了，但对于化学疗法来说，这有点自欺欺人。因为ThermoDox对药物的包裹率只有50%，也就是说有一半的药物是裸露在血液中的，毒性不会降低太多，剂量不可能太大，肝脏中的药物浓度不会太高，因此也不可能在2个小时内将射频消融术后残余的癌细胞全部杀死。Celsion公司做到后期可能自己也有点得意忘形，又是孤儿药、又是快速通道，需知当时设计这个药时就定位为射频消融术辅助药物，从中医理论来说不是君药。

第四，关于III期临床由预定的600例增加到700例，我想这怪不得Celsion公司，只能怪日本的Yakult Honsha半路杀出来要与Celsion联姻，增加的那100例我想就是日本的。我想指出的是，ThermoDox的III期临床涉及11个国家/地区，对于这种同步开展的大规模国际临床试验，Celsion这种小公司本来就不靠谱，综合管理、协调上就是个问题，起码也要拉个土豪狐假虎威啊，何况是没有I、II期数据支撑的裸III。

[ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-12-29 at 22:54 ]

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1楼 2013-12-29 22:51:07

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我觉得如果脂质体的封装率只有50%的话，那Celsion 的技术也未免太矬了。楼主所说的自由阿霉素所占比例接近50%，应该是脂质体在体内不稳定分解释放所致。这个问题我同意szx9801的看法。这个脂质体的稳定性有问题，体内释放药物太快，这就使得MTD没有改善，靶向效果也不明显。另外，普通阿霉素的半衰期为40-50小时，为何这个脂质体的阿霉素6个小时后就几乎检测不到血药浓度了？

我觉得选择阿霉素是选错了药物，治疗HCC，临床证明阿霉素的效果不行的，不过也确实没有什么好的化疗药物可选。现在有报道FOLFOX4方案比阿霉素疗效好，也算是有点进展吧。

楼主说要证明抗癌药物有没有效果，看体外实验结果就行，我认为这个说法是有问题的。体外测药物的细胞毒性只是一个非常粗糙的模型，不能模拟真实的体内状况。在实体瘤微环境内，除了癌细胞以外，还存在大量非癌化的基质细胞，这些基质细胞和癌细胞的相互作用对于癌细胞的耐药和转移有重要作用，这种复杂的生态环境体外模型根本就没有反映出来。

对于ThermoDox其他方面，同意楼主的看法。