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痴梦潇湘

木虫 (著名写手)

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[交流] 我对多柔比星热敏脂质体ThermoDox的一些看法已有14人参与

算是答古可ぷ版主，两次在我帖子里提这件事。

2013年1月，Celsion公司的多柔比星热敏脂质体ThermoDox在III期临床失败，股价当日暴跌80%，次日再跌12%。海正是多柔比星的主要原料药厂家，自然与Celsion公司有些联系，后来在ThermoDox临床试验揭盲前下注500万美元，赌该药III期临床试验成功，不想几天后即宣告失败，成为真正的冤大头。更为传奇的是，一位ID为Biotech Sage的投资人在2012年就预测到该药III期临床会失败，因此重仓做空而大赚一笔。

关于传奇预测见：
http://seekingalpha.com/article/ ... rom-certain-outcome（英文）
http://www.dxy.cn/bbs/topic/24828587（中文）

先介绍一下背景，肝细胞癌有一种疗法叫射频消融术（Radio Frequency Ablation, RFA），可以代替手术切除，特别适用于一些不能手术的患者。但RFA有个缺点，不能用于病灶太大的肿瘤，对于直径≤ 3 cm的肿瘤RFA后复发率≤ 20%，对于直径>3 cm的肿瘤RFA后复发率≥ 40%。因为RFA会使肿瘤及周边的温度上升，所以Celsion公司有了一个主意，开发一种热敏脂质体，用它包裹化疗药物，从而选择性地在肝脏升温部位释放，这便是ThermoDox的由来。

2008年2月29日，Celsion在IHPBA会议上公布I期临床详情：
试验目的：通过剂量递增试验，探索最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT）。

试验对象：9例肝细胞癌（HCC）+15例转移性肝癌（MLC），入组条件是病灶数目<4、病灶直径<7 cm，24例患者中位肿瘤大小为3.7 cm（1.7-6.5 cm），总共有28个（块）肿瘤接受治疗。

试验方案：患者分成20 mg/m2 (n=3)、30 mg/m2 (n=6)、40 mg/m2 (n=6)、50 mg/m2 (n=6)、60 mg/m2 (n=3)五个剂量组，在射频消融术15 min前输注ThermoDox，然后进行30 min的射频消融术。在治疗前、治疗后1个月、3个月，之后每隔3个月进行一次CT扫描，作对比分析。

有效性：20例患者未发现局部肿瘤控制失败迹象，3例患者在治疗后第28天发现局部控制失败，1例患者在治疗后第9个月发现局部控制失败。

安全性：3/4级毒性（嗜中性白血球减少症）呈剂量依赖性，60 mg/m2组的2例患者达到DLT终点，MTD定为50 mg/m2。
Ref: http://celsion.com/files/TDox_phase_I_study_abstract.pdf

Celsion公司在完成这项24例患者的I期临床试验后，没有开展其它试验，直接进入700例患者的III期临床试验，于是有了后来的失败。对于Biotech Sage的做空分析，我有些同意但也有些不赞同。

第一，Celsion公司的主要问题是没有开展II期临床试验，且I期临床试验病例太少，这点我完全赞同。III期研究的是原发性肝癌（肝细胞癌），在I期临床中针对这个适应症的只有9个病例；另一方面，研究的目的是要证明RFA+ThermoDox用于病灶直径>3 cm的患者，I期临床没有把这点作为入组条件。我没有看到最原始的研究报告，不敢下结论，但怀疑9例肝细胞癌患者中可能根本就没有病灶直径>3 cm的，或者病灶直径>3 cm的正好在失败的那4例里面。因此I期有效性数据可能根本没有意义，Celsion公司是直接裸III期，风险不言而喻。

第二，关于“多柔比星对肝癌无效，因此ThermoDox对肝癌无效”，这点我不赞同。要证明多柔比星对肝癌有没有效很简单，拿肝癌细胞培养一下就好了，至于体外有效、体内无效，可能是药物吸收、代谢、分布等方面的问题，这是可以通过靶向制剂解决的。

第三，Biotech Sage所说的半衰期不到1小时应该是对这个概念的理解有误，但他的意思我同意，不能对ThermoDox期望太高。由于射频消融术只进行一次，也就是说ThermoDox也只输注一次，对于手术、射频消融术这种物理疗法，一次就足够了，但对于化学疗法来说，这有点自欺欺人。因为ThermoDox对药物的包裹率只有50%，也就是说有一半的药物是裸露在血液中的，毒性不会降低太多，剂量不可能太大，肝脏中的药物浓度不会太高，因此也不可能在2个小时内将射频消融术后残余的癌细胞全部杀死。Celsion公司做到后期可能自己也有点得意忘形，又是孤儿药、又是快速通道，需知当时设计这个药时就定位为射频消融术辅助药物，从中医理论来说不是君药。

第四，关于III期临床由预定的600例增加到700例，我想这怪不得Celsion公司，只能怪日本的Yakult Honsha半路杀出来要与Celsion联姻，增加的那100例我想就是日本的。我想指出的是，ThermoDox的III期临床涉及11个国家/地区，对于这种同步开展的大规模国际临床试验，Celsion这种小公司本来就不靠谱，综合管理、协调上就是个问题，起码也要拉个土豪狐假虎威啊，何况是没有I、II期数据支撑的裸III。

[ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-12-29 at 22:54 ]

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1楼 2013-12-29 22:51:07

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szx9801

木虫 (正式写手)

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引用回帖:

12楼: Originally posted by 痴梦潇湘 at 2013-12-30 13:58:09
celsion在论文里写道：Free doxorubicin represents 43.6% of the total doxorubicin AUC0-∞.
http://celsion.com/files/082011.pdf

丁香园那个帖子里给出的血药浓度曲线也可以看出来，游离的、包裹的各占一半 ...

如果对药物包封率只有50%，FDA怎么可能让他上临床。中国药典要求都80%以上。
这个脂质体包封率为95%左右。你提供文章是，使用射频释药后，脂质体约一半药物释放出来（另一半药物还在脂质体中，那个图是完整的脂质体药代曲线图，如果一开始只有一半药物包埋在脂质体中，刚注入0h就有一半血药浓度了。而0h血药基本是从0开始的）。因为脂质体释药是有个过程的。在射频后并非能使药物完全释放。6h后药物基本释放全部。也正是其这个释药模式与普通制剂相差不大，导致其毒性等与普通制剂类似。其并未将药物全释放到癌细胞内。同时肝循环快、量大，药物并未在肝中滞留，药物很快重新分散到全血。药效可想而知。关键是其靶向并未发挥好。