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痴梦潇湘

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[交流] GSK2606414能否敲开治疗阿尔兹海默病的大门？已有9人参与

10月9日，Sci Transl Med发表一篇题为“Oral Treatment Targeting the Unfolded Protein Response Prevents Neurodegeneration and Clinical Disease in Prion-Infected Mice”的论文，很快被贴上“historic breakthrough”、“turning point”的标签，引起全球轰动。

这篇文章的关键词是GSK2606414（PERK抑制剂，最初公布于J Med Chem. 2012, 55, 7193-7207.，我之前没注意到。）、朊病毒蛋白、阿尔兹海默病（我之前曾留意过朊病毒与阿尔兹海默病的关联，见http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101fkot.html。）。

朊病毒（prion）复制会产生大量朊病毒蛋白（prion protein），这些错误折叠的蛋白质能持续刺激内质网，诱导错误折叠蛋白反应（unfolded protein response），进而减少蛋白质的合成。错误折叠蛋白反应本来是机体的一种自我保护方式，然而持续地抑制转录，会导致某些关键的蛋白不能正常合成，最终引起神经元的死亡。

错误折叠蛋白反应启动会导致PERK磷酸化（PERK-P），PERK-P进而磷酸化eIF2的α亚基（eIF2α-P），eIF2α-P抑制转录的启动。在阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、朊病毒病等神经退行性患者大脑中都发现PERK-P、eIF2α-P增加。

2012年的一篇Nature（Nature. 2012, 485(7399), 507-511.）报道，给小鼠注射慢病毒载体（lentiviral vectors）过度表达GADD34（e IF2α-P去磷酸化酶，抑制错误折叠蛋白反应），能够延长小鼠的生存期，而给小鼠注射salubrinal（GADD34抑制剂，促进错误折叠蛋白反应），小鼠死得更快。这些结果说明，错误折叠蛋白反应对朊病毒病是不利的，它会通过减少蛋白合成而加速神经细胞死亡。但通过给患者注射病毒来表达GADD34毕竟不现实，这不就是电影《猩球崛起》的剧情吗？

而小分子GSK2606414的成药性就非常好了，它能够轻松地透过血脑屏障，brain/plasma浓度比为0.56。在临床前研究中，首先给小鼠注射朊病毒建模，在第7周（症状出现前）或第9周（症状出现）时口服GSK2606414 (50 mg/kg)。结果显示：（图B）对照组记忆丢失，而第7周组记忆维持，但第9周组未能逆转记忆丢失；（图C）对照组掘洞行为下降，第7周组掘洞行为维持，第9周组逆转掘洞行为下降。

研究人员留意了GSK2606414的副作用，治疗组血糖为10-15 mM，而对照组为8-10 mM，不过都低于糖尿病界线22 mM，另外治疗组体重降低20%。这应该是PERK抑制剂的on-target副作用，之前报道的PERK基因敲除小鼠也有类似反应（Mol Cell. 2001, 7, 1153-1163.）
虽然GSK2606414不太可能进入临床，但希望它能敲开更多的未知之门，比如阿尔兹海默病、胰岛素抵抗。

[ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-10-12 at 00:41 ]

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