| 查看: 1895 | 回复: 10 | |||||
| 当前只显示满足指定条件的回帖，点击这里查看本话题的所有回帖 | |||||
痴梦潇湘木虫 (著名写手)
|
[交流]
GSK2606414能否敲开治疗阿尔兹海默病的大门？ 已有9人参与
|
||||
|
10月9日，Sci Transl Med发表一篇题为“Oral Treatment Targeting the Unfolded Protein Response Prevents Neurodegeneration and Clinical Disease in Prion-Infected Mice”的论文，很快被贴上“historic breakthrough”、“turning point”的标签，引起全球轰动。 这篇文章的关键词是GSK2606414（PERK抑制剂，最初公布于J Med Chem. 2012, 55, 7193-7207.，我之前没注意到。）、朊病毒蛋白、阿尔兹海默病（我之前曾留意过朊病毒与阿尔兹海默病的关联，见http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101fkot.html。）。 朊病毒（prion）复制会产生大量朊病毒蛋白（prion protein），这些错误折叠的蛋白质能持续刺激内质网，诱导错误折叠蛋白反应（unfolded protein response），进而减少蛋白质的合成。错误折叠蛋白反应本来是机体的一种自我保护方式，然而持续地抑制转录，会导致某些关键的蛋白不能正常合成，最终引起神经元的死亡。 错误折叠蛋白反应启动会导致PERK磷酸化（PERK-P），PERK-P进而磷酸化eIF2的α亚基（eIF2α-P），eIF2α-P抑制转录的启动。在阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、朊病毒病等神经退行性患者大脑中都发现PERK-P、eIF2α-P增加。  2012年的一篇Nature（Nature. 2012, 485(7399), 507-511.）报道，给小鼠注射慢病毒载体（lentiviral vectors）过度表达GADD34（e IF2α-P去磷酸化酶，抑制错误折叠蛋白反应），能够延长小鼠的生存期，而给小鼠注射salubrinal（GADD34抑制剂，促进错误折叠蛋白反应），小鼠死得更快。这些结果说明，错误折叠蛋白反应对朊病毒病是不利的，它会通过减少蛋白合成而加速神经细胞死亡。但通过给患者注射病毒来表达GADD34毕竟不现实，这不就是电影《猩球崛起》的剧情吗？ 而小分子GSK2606414的成药性就非常好了，它能够轻松地透过血脑屏障，brain/plasma浓度比为0.56。在临床前研究中，首先给小鼠注射朊病毒建模，在第7周（症状出现前）或第9周（症状出现）时口服GSK2606414 (50 mg/kg)。结果显示：（图B）对照组记忆丢失，而第7周组记忆维持，但第9周组未能逆转记忆丢失；（图C）对照组掘洞行为下降，第7周组掘洞行为维持，第9周组逆转掘洞行为下降。  研究人员留意了GSK2606414的副作用，治疗组血糖为10-15 mM，而对照组为8-10 mM，不过都低于糖尿病界线22 mM，另外治疗组体重降低20%。这应该是PERK抑制剂的on-target副作用，之前报道的PERK基因敲除小鼠也有类似反应（Mol Cell. 2001, 7, 1153-1163.） 虽然GSK2606414不太可能进入临床，但希望它能敲开更多的未知之门，比如阿尔兹海默病、胰岛素抵抗。 [ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-10-12 at 00:41 ] |
回复此楼» 收录本帖的淘帖专辑推荐
 药海沉浮 | 神经科学 |
» 猜你喜欢
一志愿北京协和药学专硕310 本科哈尔滨医科大学求调剂
已经有0人回复
-
[求助] 流式死活染 & 单细胞门控设置被质疑，如何优化并解释？
已经有1人回复
-
药物学论文润色/翻译怎么收费?
已经有254人回复
-
蛋白稳定性实验与功能实验不一致
已经有11人回复
-
第4年了，马上40了，可能我与国基确实无缘吧。。。
已经有12人回复
-
2026年申博药学专业
已经有1人回复
-
药学专硕申博
已经有3人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
aocheng
铁杆木虫 (正式写手)
- 应助: 16 (小学生)
- 金币: 7675.3
- 散金: 453
- 红花: 1
- 帖子: 789
- 在线: 766.1小时
- 虫号: 802415
- 注册: 2009-07-02
- 性别: GG
- 专业: 药物化学
3楼2013-10-12 13:07:51
liuhedong1817
木虫 (正式写手)
hello
- 应助: 4 (幼儿园)
- 金币: 2046.2
- 散金: 227
- 红花: 7
- 帖子: 549
- 在线: 444.5小时
- 虫号: 750764
- 注册: 2009-04-17
- 性别: GG
- 专业: 微生物遗传育种学
4楼2013-10-12 14:10:39
hoc2h2
铁杆木虫 (著名写手)
Dr.
- 应助: 15 (小学生)
- 金币: 7541.8
- 散金: 200
- 红花: 45
- 帖子: 1775
- 在线: 387.8小时
- 虫号: 64457
- 注册: 2005-04-16
- 性别: GG
- 专业: 有机合成
5楼2013-10-14 08:31:05
6楼2013-10-14 09:05:30
