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痴梦潇湘木虫 (著名写手)
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[交流]
Science：揭秘磺胺药中枢系统副作用分子机制 已有2人参与
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1935年，Prontosil的抗菌作用公开发表，开启磺胺药抗菌时代。经过数十年的临床实践，人们对磺胺药的认识似乎已经不能再深刻，但最近一篇论文（Science. 2013,,340, 987-991.）发现磺胺药远没有那么简单。 在磺胺甲嘧啶（sulfamethazine）的一份临床研究资料中，研究人员注意到了这样一句话： The striking difference, however, was that the patients never complained of the severe mental and physical depression which often accompanies sulfapyridine treatment 也就是说磺胺甲嘧啶没有磺胺吡啶（sulfapyridine）的中枢副作用，最新的分子生物学研究终于解释了这一现象。  研究发现除磺胺甲嘧啶以外的磺胺药，脱靶命中了一种称为sepiapterin reductase（SPR）的酶，这是磺胺药中枢副作用的罪魁祸首。SPR是体内Tetrahydrobiopterin (SH4)合成的关键酶，缺乏SH4会表现出高苯丙氨酸血症以及多巴胺、5-HT缺乏症状，引起中枢神经系统副作用。除磺胺甲嘧啶以外的磺胺药都是SPR的高活性抑制剂（IC50<100nM）,而磺胺甲嘧啶对SPR的抑制活性低得多（IC50=16000nM）。 最直接的证据是，研究人员得到了SPR、NADP+、磺胺吡啶（sulfapyridine）或磺胺噻唑（sulfathiazole）的晶体结构，磺胺药结合在SPR的底物结合位点。由于磺胺甲嘧啶的嘧啶环上存在两个甲基，不能很好匹配结合口袋，抑制活性比其他磺胺药低得多。 摘录某些网友的评论 luysii: This is one of the things that makes drug discovery so hard -- we don't fully understand the system we're trying to influence. This leads to frustration, loss of money, and the shedding of chemists by big pharma. darwinsdog: A nice piece of work but still just a hypothesis since there is a big jump to make from in vitro catecholamine synthesis inhib. and concluding that is the cause of various CNS effects. Appropriately, the paper doesn't reach beyond the observation. That won't stop some in-over-their-head of research from putting the sulfonamide group on a black-list. Am I Lloyd peptide: You don't always need to fully understand the system you are trying to influence (although it helps). Many drugs have been and will continue to be discovered by phenotypic screening. [ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-5-31 at 08:46 ] |
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2楼2013-05-30 16:55:01
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小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
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其实这篇文章没有多少新意。这个组2011年发表的NCB文章已经鉴定出了sulfamethazine 和sulfapyridine 是SPR抑制剂，这才是原创性的贡献。有了这个结果，就可以顺理成章地想到磺胺类药物抑制SPR会干扰BH4的生物合成，进而导致单胺递质合成受影响，引起中枢副作用。这篇science文章的主要工作在于做了晶体结构解析，但是SPR的晶体结构十多年前就有报道了，也不难做。大牛嘛，在NS上灌水比较容易。 十多年前就有小规模临床试验报道了sulfamethazine-Trimethoprim 的组方能够显著提高MJD患者脑脊液中总蝶呤以及氧化型蝶呤的含量，这就提示sulfamethazine 或者Trimethoprim 可能会影响生物蝶呤的合成。按这个思路，只需检测化合物对生物蝶呤合成路径中的重要酶活性的影响，应该就会有所发现。也许这就是idea 的来源。 |
3楼2013-05-31 11:39:15
