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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 求助一个仿制药工艺中间体反应过程及质量控制方面的问题
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莹莹2031

木虫 (正式写手)

[求助] 求助一个仿制药工艺中间体反应过程及质量控制方面的问题

各位大侠：本人在做一个原料+制剂，其中原料第一步合成是起始原料和三乙胺成三乙胺盐，第二步是酯化反应，第三步也是成盐，第四步精制。
      想问一下第一步中得到的是固体，CTD资料中说已分离的化合物都需要建立质量标准，我想问一下我们第一步就成了个三乙胺盐，别的没有变化，还用建质量标准吗？还有第一步的就是个单纯的成盐反应，反应过程是否不需要控制呢？
       第二步的酯化反应中用到了三甲基氯硅烷，作用是一个氨基保护剂，然后水解成为三甲基硅醇和六甲基二硅氧烷，那三甲基氯硅烷作为其中一个不算重要的起始原料是否只要检验一个有关和性状就可以了呢，那他的水解产物是不是得作为成品原料的残留溶剂检测呢？
       第二步还用到了四丁基溴化铵相转移催化剂，那催化剂的质量标准是否有个性状和含量就可以呢？那在最终产品中是否可以通过控制溴化物残留间接控制四丁基溴化铵的含量呢？
谢谢大家
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1楼 2013-03-25 17:46:11
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duliuhui

金虫 (正式写手)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
zhychen2008: 金币+2, 专家考核, 感谢回帖交流 2013-03-25 22:50:18
莹莹2031: 金币+10, 谢谢您 2013-03-26 08:35:43
1、中间体是否建立标准进行控制，看其是否有这个需要，反应是否充分，是否对后续反应乃至产品造成影响，比如起始原料残留、副产物等等。而不在于是什么反应。
2、起始原料应有进厂检验标准，进行质量控制以保证产品的质量，项目设定应根据其对反应及产品的影响设定，如某些项目对工艺及产品质量影响重大就必须订入标准，例如水分、某些特殊杂质等。
3、水解产物或其他副产物，如属残留溶剂范畴，应列入研究。
4、催化剂残留应控制，楼主的方法应该可以。
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2楼2013-03-25 21:54:49
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莹莹2031

木虫 (正式写手)
引用回帖:
2楼: Originally posted by duliuhui at 2013-03-25 21:54:49
1、中间体是否建立标准进行控制，看其是否有这个需要，反应是否充分，是否对后续反应乃至产品造成影响，比如起始原料残留、副产物等等。而不在于是什么反应。
2、起始原料应有进厂检验标准，进行质量控制以保证产品 ...

您好，那我的第一步是一个带结晶水的起始原料，如果直接进行下一步反应的话，产率很低，所以需要和三乙胺成盐以除掉起始原料中的结晶水，您说这样的反应需要控制什么地方呢？还用检中间体的有关物质吗（中间体在液相中体现出来的还是起始原料）？是不是可以控制一下中间体的水分呢？谢谢啦
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3楼2013-03-26 09:07:19
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duliuhui

金虫 (正式写手)
我觉得可以啊，控制对后续反应的关键参数就好，你这里是水分对工艺影响大，就根据实验数据设定一个控制范围好了。
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4楼2013-03-26 15:39:37
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bmk

金虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
zhychen2008: 金币+2, 多谢回帖交流 2013-03-26 22:42:21
莹莹2031: 金币+5 2013-03-27 09:14:59
1. 成盐，虽然没有形成共价键，一般不算化学反应，但是杂质情况，含水情况等都不一样，对后续反应的影响也不一样，所以定质量标准是有必要的
2. 质量标准怎么定，要根据工艺的实际情况，结合质量控制的要求来定。这是一个比较体现水平和头疼的地方。比如水对后续反应的影响大，那么水含量就应该是质量标准考察的项目之一
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5楼2013-03-26 21:25:33
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fff1981

金虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★ ★
感谢参与，应助指数 +1
痴夷子皮: 金币+2, 3Q，欢迎常来哦。 2013-03-29 08:24:28
1、每一步的中间体都要建立质量标准，你的标准可以松一点，但是不能没有，质量标准最主要要有含量和杂质，其它的如外观、水分等也是需要的，总之与后续产品质量相关的都应该纳入质量标准
2、第二步酯化反应，三甲基氯硅烷、四丁基溴化铵等试剂不是中间体，只是一个反应试剂，所以它的质量标准不用你建立（除非你的实验对这种试剂有非常特殊的要求），直接引用供应商的数据就可以
3、如果该API已经有质量标准，你就按照其标准检测和控制就可以了，但是如果你的合成工艺和别人的有所不同，或者你考虑的更加全面，当然把这个检测项目加进去那是更好的。总之，质量标准都是自己做出来的，药物的质量标准也在不断的丰富和完善，也不一定要完全拘泥于现行的标准。
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6楼2013-03-28 17:32:44
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莹莹2031

木虫 (正式写手)
引用回帖:
6楼: Originally posted by fff1981 at 2013-03-28 17:32:44
1、每一步的中间体都要建立质量标准，你的标准可以松一点，但是不能没有，质量标准最主要要有含量和杂质，其它的如外观、水分等也是需要的，总之与后续产品质量相关的都应该纳入质量标准
2、第二步酯化反应，三甲基 ...

您好，第二步酯化过程中，三甲基氯硅烷是属于氨基保护剂，因为我的结构中有个嘌呤环，酯化过程中需要保护一下氨基，那三甲基氯硅烷就属于参与反应了，那这样也不用建立质量标准吗？只是参考厂家提供的质检报告就可以了吗？（厂家不给我们提供质量标准），那我们进厂还用检验吗，还有像反应中用的溶剂等进厂是否还需要检验呢？
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7楼2013-03-31 10:51:56
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fff1981

金虫 (小有名气)

【答案】应助回帖

★
痴夷子皮: 金币+1, 3Q，欢迎常来哦。 2013-04-01 09:27:14
引用回帖:
7楼: Originally posted by 莹莹2031 at 2013-03-31 10:51:56
您好，第二步酯化过程中，三甲基氯硅烷是属于氨基保护剂，因为我的结构中有个嘌呤环，酯化过程中需要保护一下氨基，那三甲基氯硅烷就属于参与反应了，那这样也不用建立质量标准吗？只是参考厂家提供的质检报告就可 ...

具体的你看看《质量研究指导原则》，所有的试剂、中间体都要建立质量标准。试剂、溶剂也要建立标准，入厂以后也要按照标准检测
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8楼2013-04-01 09:00:37
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