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神内清木虫 (著名写手)
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| Activity-dependent gene expression mediating changes of synaptic efficacy is important for memory storage, but the mechanisms underlying gene transcriptional changes in age-related memory disorders are poorly understood. In this study, we report that gene transcription mediated by the cAMP-response element binding protein (CREB)-regulated transcription coactivator CRTC1 is impaired in neurons and brain from an Alzheimer's disease (AD) transgenic mouse expressing the human beta-amyloid precursor protein (APP(Sw,Ind)). Suppression of CRTC1-dependent gene transcription by beta-amyloid (Abeta) in response to cAMP and Ca(2+) signals is mediated by reduced calcium influx and disruption of PP2B/calcineurin-dependent CRTC1 dephosphorylation at Ser151. Consistently, expression of CRTC1 or active CRTC1 S151A and calcineurin mutants reverse the deficits on CRTC1 transcriptional activity in APP(Sw,Ind) neurons. Inhibition of calcium influx by pharmacological blockade of L-type voltage-gated calcium channels (VGCCs), but not by blocking NMDA or AMPA receptors, mimics the decrease on CRTC1 transcriptional activity observed in APP(Sw,Ind) neurons, whereas agonists of L-type VGCCs reverse efficiently these deficits. Consistent with a role of CRTC1 on Abeta-induced synaptic and memory dysfunction, we demonstrate a selective reduction of CRTC1-dependent genes related to memory (Bdnf, c-fos, and Nr4a2) coinciding with hippocampal-dependent spatial memory deficits in APP(Sw,Ind) mice. These findings suggest that CRTC1 plays a key role in coupling synaptic activity to gene transcription required for hippocampal-dependent memory, and that Abeta could disrupt cognition by affecting CRTC1 function.只翻译红色字体 |
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神内清: 金币+40, ★★★很有帮助, 比较专业，看来还是自己相关专业的人翻译的比较准确 2013-01-24 23:00:36
神内清: 金币+40, ★★★很有帮助, 比较专业，看来还是自己相关专业的人翻译的比较准确 2013-01-24 23:00:36
| Beta-淀粉蛋白 (Abeta) 抑制CRTC1-偶联 的基因转录的机制的是在减少钙离子的涌入和阻断PP2B/calcineurin-偶联 CRTC1在Ser151去磷酸化状态下达成的。这机制是由环磷酸腺苷（cAMP）和钙离子(2+)讯号所传导的。CRTC1或活性CRTC1 S151A和变异钙调神经磷酸酶(calcineurin)的恒常表达逆转了CRTC1在APP(Sw,Ind) 神经元的低水平转录活动。药物在L-型电压控制钙通道(VGCC)处抑制了钙质的涌入，但并不阻挡NMDA 或AMPA受体，就好像CRTC1在APP(Sw,Ind)的低水平转录活动。另外， VGCC的激动剂有效的逆转了这些 逆差。我们显示了选择性减少CRTC1-偶联基因转录的和记忆 缺失 (Bdnf, c-fos, 与 Nr4a2) 是 相关的，这也符合了在Abeta催促下CRTC1减少所导致的突触和记忆性失常，也契合了APP (Sw,Ind) 老鼠的海马体-偶联空间性记忆缺失。这些数据显示了CRTC1在结合突触活动与基因转录所扮演的主要角色，从而影响了与海马体相关的记忆功能。此外，Abeta能在影响CRTC1的功能下，阻断认知能力。 |
9楼2013-01-24 21:45:36
神内清
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2楼2013-01-24 00:07:58
神内清
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5楼2013-01-24 16:59:11
weebug
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6楼2013-01-24 18:15:31
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