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[交流] FDA工艺验证指南——从理论形成到引入实践 FDA工艺验证指南——从理论形成到引入实践

2011年FDA发布了其新版工艺验证指南，而由于行业技术、质量管理理念、风险管理理念的不断进步，1987年的工艺验证指南被新的版本替代。新版指南重点突出了促进工艺验证的两个重要因素，即：一是基于对工艺知识的熟知、对工艺过程的理解，从工艺设计之初到连续的商业化生产中了解变异的来源，并检测变异的趋势；二是基于风险管理实施工艺验证，新的指南引用ICH的Q8、Q9、Q10中的风险管理思想，可以说只有企业在建立了良好的质量管理体系的基础上，才能完成一个成功的工艺验证。

说到这里肯定有好多从事工艺验证的实践者们有些不耐烦了，他们要问：我们只想知道工艺验证如何实施，怎样实施最有效、最科学，甚至有些人只想知道怎么样才能符合GMP对于工艺验证的要求，而所谓的风险管理、对于工艺的理解，甚至是质量管理，这些都是“假大空” ！的确，FDA工艺验证指南只是思想指导，而非操作指南。本文作者也是工艺验证的实践者，所以将指南思想导入实践操作是本文的出发点，也是作者想和大家共同探讨的话题。

为了更好的理解工艺验证，首先从其定义出发，新版GMP第一百四十条要求“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品”；而本指南对工艺验证的定义为“在工艺设计至商业化生产的过程中收集以及评估数据，这些数据是该工艺能够持续稳定的生产出符合质量要求产品的依据”，同时指南也指出工艺验证的目标是保证“同批产品的同质性及不同批产品之间的一致性”；我们可以看出，无论是新版GMP，还是指南，收集数据（特别是易变异的参数）来证明工艺具有重现性、稳定性是工艺验证的首要任务。

清楚了工艺验证的任务，我们继续对指南中工艺验证的三个阶段展开讨论，即工艺设计阶段、工艺确认阶段、持续的工艺确认阶段。

阶段一：工艺设计（Process Design），在这个阶段中，基于在工艺摸索及工艺放大活动中所积累的知识，商业化生产工艺被确定下来。该阶段主要是在实验室或者车间小规模进行，所以可以不遵循GMP的要求。这个阶段的重要性，指南中用这样一句话来描述“一个成功的工艺验证取决于在工艺摸索中所得到的信息与知识”，而知识是用来干什么的呢？该指南中反复强调一个词叫做“变异”（variation），变异即不易控制的或者容易失控的参数，故而可以看出知识只是一个工具，其真正用途是用来预测、发现、检测及控制变异的，所以变异才是我们真正应该关心的东西。那么怎样才能“抓住”变异？其实万事万物影响其发展的因素均可分为两类，即内因与外因。那么工艺中能够导致变异的内因和外因又是什么呢？首先从内因说起，内因即是所开发的工艺本身所具有的特点，例如在有些工艺中所制得的颗粒易碎，这样在压片或者插囊过程中粒度容易发生变化；一些活性成分非常难容，如果溶解时间太短的话就会造成药物含量不均匀；某种药物在一定时间内会发生降解，如果生产时间控制不当就会影响药物质量等等；诸如此类的种种内因在工艺设计阶段都应该考虑并评估；其次就是外因，外因即商业生产时所处环境、设施、设备、公用工程等对工艺的影响，这些外因都是在工艺设计阶段应该考虑的因素，如环境温湿度对药物的影响，设施及公用工程是否能够满足工艺所需，工艺中所需求的参数范围，设备是否能够满足，这些参数范围是否已经经过了验证。当然这些内因外因所引起变异的重要性要视其对产品质量的影响程度，能明显影响产品质量的就要作为其日常监测控制项目，如上例影响粒度的就要监测中间体粒度变异范围，不易溶解的就要规定其溶解时间，受时间影响的药物就要严格规定并监测其生产时限等等，影响不明显的就可以定期监控或者定期验证。有人认为，中间体控制标准应该例行按照车间其他产品的取样项目、取样时间点、取样频率来定，由以上讨论看来，非也！中间体控制应该按照引起产品变异的内因与外因来定！（准备于近期推出工艺设计阶段验证评估模板，请多多交流）

总结一下阶段一的主要任务，从以上讨论可以看出阶段一主要任务是找出变异，评估变异对产品质量的影响程度，然后再制定规程监控变异。
阶段二：工艺确认阶段（Process Qualification）在这个阶段中，评估所设计的工艺以确定其在商业化生产条件下是否具有重现性。这个阶段已经脱离了实验室或者中试阶段了，其批量、生产环境、设备、公用设施等应均为大生产条件，故而必须满足GMP要求。

一般情况下，我们在工艺验证开始前必须做一件事情，那就是确认厂房设施、工艺用设备、公用工程是否能够达到工艺要求，这是工艺验证的前提条件。既然如此重要，我们就得探讨一下从哪些方面确认才能证明厂房设施、工艺用设备、公用工程能够符合工艺要求，一般来说按照由外而内的方式即可，即从外表面材质到安装、运行、仪表校验等，再到内部参数设定。很多工艺会遇到两种情况，第一种：该工艺在全新的设施、设备上生产，这样就需要4Q（或者3Q）确认了（当然要重点针对该产品进行确认），第二种：该工艺在已有设施、设备上生产，这样建议使用由外而内的“三步走法”进行确认或者评估，第一步确认产品对与其接触设备表面的材质没有特殊要求，现有材质即可，第二步确认所有该工艺涉及到的设施设备均在验证有效期内（其中包括仪表校验有效期），第三步是非常重要的一步，即确认设施、设备能够在工艺所设定的参数范围内稳定运行，可以用挑战工艺参数上下限的方式进行确认，同时测试停机复机、开始、停电等多种干扰情况下设施、设备的功能。

厂房设施、工艺用设备、公用工程确认结束就可以开展工艺验证了（指南中将其称为工艺性能确认，即PPQ）。大多数情况下工艺验证离不开高密度的取样、额外的测试、高频率的检查或者持续监控。取样是很多工艺验证实践者最关心的问题，怎样取，取哪里，取多少，什么时候取？这些具体操作让人头疼，其实这个并不难，这是在工艺设计阶段就应该根据变异定下来的。但是往往工艺设计阶段不尽人意，很多研究员没有搞清楚变异来源，很多研究员认为工艺验证甚至日常取样属于GMP的范畴，他们望而却步，这时我们可以根据其他产品生产经验及该产品特点来取样，例如该产品规格小，不易混匀，这样我们就可以在预混、总混、压片各阶段多取样品来检测含量均匀度，再如某液体制剂不易溶解，那么我们就可以在不同时间段取样检查溶解情况，再如生产人员或者QA怀疑停机复机、更换料斗、人员换班可能会影响片重、含量均匀度等，那么我们就可以在这样时间点前后增加取样频率。具体的取样可以参考FDA中间体和成品取样指南，正是因为以上所述产品具有“个性”，取样不能一概而论的原因，所以该指南至今仍未草案。

说到取样，很多人问过一个很具体的问题，“在总混时，有人说需要在预定混合时间前后五分钟及预定混合时间共三个点进行取样，有人说只需要在预定混合时间取样即可，我应该如何取？”，听到这个问题时我反问了一句：“制粒是影响含量均匀度最关键的步骤，更应该多取样检测，你在预定时间前后取不取样？”，那人惊道“制粒多运行一分钟可能都会造成产品报废了”。这时，这个问题就已经解决了，这属于风险的范围，而非已确定的工艺的范围，工艺验证不是小试，对于给定的工艺参数需要（取样）验证，对于有一定范围的工艺参数（如压片速度、过滤时间等）需要在不同阶段（取样）验证或者测试，对于超出工艺规程参数范围的测试应该属于工艺设计阶段需要解决的问题。

对于工艺验证中收集到的数据，指南推荐采用统计学方法来评价工艺的运行情况，这些统计学分析一定要包括批内数据分析及批间数据分析，当然这些数据分析也可以调取工艺设计阶段所产生的数据以进行对比。（对于数据的分析方法，以后会专门和大家讨论，不在此文赘述）

总结一下阶段二的主要任务：在厂房设施、工艺用设备、公用工程确认成功的基础上开展工艺验证，工艺验证中根据批量、工艺复杂程度、对工艺理解程度、相似产品的经验进行取样测试，并对测试结果进行对比分析。
阶段三：持续的工艺审核阶段。在这个阶段中，收集和评估所有生产中的信息与数据以评估工艺一直处在验证状态。这个阶段的产品已经开始上市销售，所以必须是满足GMP要求的。

这个阶段可以用八个字来描述，即“收集数据，判断趋势”。数据从何来？当然是从日常生产中，如原辅料的质量情况、中间体质量情况、成品质量情况、每个生产步骤工艺、设备参数的变异情况、生产中的偏差、用户投诉、OOS等。FDA推荐聘用专业的数据分析师分析这些数据，如果没有这样的人员，那么进行数据分析的人员必须经过专业的培训，这样的数据分析既要能检测到异常趋势又要能避免一些极个别的数据影响整个趋势，既要反映批内的变化又要能反映批间的变化趋势。这样的趋势用于判断产品生产的整体情况，对于不良趋势需要采取措施控制，如增加取样点、取样频率、变更工艺参数范围等，对于控制较好的参数，经过评估也可以减少日后的取样点、取样频率、缩小警戒线等。

如此看来持续的工艺审核与回顾性验证如出一辙，但是在中国《药品GMP指南》（质量管理体系）确认与验证章节中却这样说道“通常认为回顾性验证只适用于在验证概念首次提出之前就已经开始生产的工艺，而在中国GMP（1998版）中就已经明确提出了验证的要求。因此，这种类型的验证今后应越来越少的被应用。FDA最新工艺验证指南中甚至并未出现回顾性验证的概念。”，作者认为此说法欠妥。首先， FDA要求如果是遗留工艺，那么工艺验证就可以直接进入阶段三，由此可以看出阶段三即是回顾性验证；其次，FDA工艺验证中阶段三要求要分析所有生产数据，不仅没有要求分析多少数据（中国GMP指南回顾性验证为10-30批），而且要求要有足够的数据产生趋势，由此可以看出该阶段需要用比回顾性验证还要多的数据进行分析，并且需要持续的进行。由此看来持续的工艺审核其实和回顾性验证概念相当，只是比回顾性验证的范围更广而已。

从以上分析中不难看出，FDA工艺验证指南涉及产品的整个生命周期，并且持续改进产品的质量，其理念甚至超越了验证的概念，融合了风险管理、质量管理等先进的思想，使得工艺验证不再成为一个单独的行动，而变得更加系统化。

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