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欧盟委员会关于人用药品分销质量管理规范指南（2011年8月，第1版节选）
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欧盟委员会关于人用药品分销质量管理规范指南（2011年8月，第1版节选） 编者按 今年 8月，欧洲委员会健康与消费者保护总司发布了《欧盟委员会关于人用药品分销质量管理规范指南》（征求意见稿，以下简称新指南），其将替代于1994年在欧盟官方杂志发布的《人用药品分销质量管理规范指南》。新指南开始实施的最后日期为发布后6个月。 上述指南变更的原因在于欧盟1994年发布的《人用药品分销质量管理规范指南》的内容已经不能满足新的委托加工、第三方物流等方面的要求，而这正事关药品供应链的安全。相对以往规定，新指南对销售公司的有关规定更加严格。 我国正在征求意见中的新版《药品经营质量管理规范》（GSP）的内容也体现了药品全供应链管理，与欧盟新指南的调整对象基本相同。未来欧盟新指南的实施，对我国的制剂产品出口等影响重大。 欧盟新指南包括质量管理，人员，场所与设备，文件，运营，投诉、退货、涉嫌伪造药品以及药品召回，委托运营，自检，运输，经纪人特别条款十章。因版面所限，本报特选择其中重要的第三章、第五章和第六章（编译稿）予以刊载，以飨读者。 □ 翻译 徐禾丰 智 莹 简 介 本指南基于欧洲议会的第2001/83/EC号法令的第84款与第85a(3)款，以及欧盟理事会2001年11月6日的有关人用药品法规(“第2001/83/EC号法令”)。 药品的批发分销是完整的供应链管理中的一项重要活动。现在，药品分销网络日益复杂并且涉及很多方面。在分销过程中，药品质量及完整性可能因为没有对众多活动进行足够控制而受到影响，并且同样需要关注在分销中伪造药品对分销渠道构成的威胁。有必要通过药品生产质量管理规范来对整个供应链实施控制。这项政策确保在欧盟制造或进口到欧盟的产品具有恰当的质量。应当在整个分销网络保持药品的高质量水平，而不使其有任何改变。 根据第2001/83/EC号法令的第1(17)款，批发分销是“除了向公共提供药品以外，采购、持有、供应或出口药品的所有活动”。 任何从事批发分销企业活动的人必须是批发分销许可持有人。 生产许可所有权应当包括分销许可中所包含药品的许可。 批发分销活动与批发分销企业是否在特定海关区域（如在自由贸易区或免税仓库）设立和运营无关。所有与批发分销相关活动的义务(例如出口、暂存或存储)也都适用于这些进行批发分销相关活动的企业。 其他的行为人，如经纪人，也可在药品的分销渠道中发挥作用。 第2001/83/EC号法令的第80(g)款提供分销企业所必须遵守的原则以及药品分销质量管理规范指南(GDP)。生产企业分销自己的产品也应遵守药品分销质量管理规范指南(GDP)。根据第85b款，药品经纪人应服从适用于批发分销企业的某些条文，以及对经纪人活动的具体规定。 除此之外，政府、药监部门、国际采购机构、慈善机构，以及所有在药品分销过程中涉及的各个方面，应当考虑实施这些指南的有关章节。 本指南在不同的章节中提出对活动的特定方面的基本要求。 第三章：场所与设备 基本原则 批发分销企业必须具有合适并足够的场所、设施与设备，以便保证药品的正确储存与分销。 建筑 3.1场所应当经过合理设计且适用，以便确保保持良好的存储条件。其应该具有适当的安全性、坚固性以及足够的空间，以便安全储存和处理药品。应当为存储区域提供充足的照明，以便准确、安全地进行所有操作。 3.2当批发分销企业不直接管理、经营仓库等时，应当在合同中注明，并且也应当将此表述在批发分销许可协议中。 3.3应当为一些待定产品设计一个隔离区域。这些产品包括涉嫌伪造药品、不合格产品、等待处理产品与召回产品。在上述区域应当有恰当的安全措施，以便保证与销售库存保持隔离。 3.4应当将不在欧盟销售的产品置于隔离区保存。 3.5在需要特定的储存条件时，应当有足够的控制来保持相关储存产品都在规定的温度、湿度或光照参数之内。 3.6应当特别注意按照国家法律对需要特殊处理说明的产品进行储存。这些产品(例如麻醉药品)可能需要特殊的储存条件(以及特殊许可)。 3.7放射性物料和其他危险产品，以及有火灾或爆炸风险的产品(例如压缩气体、易燃物、易燃液体与固体)应当按照恰当的安全措施储存于专用的区域。 3.8接收与发出产品的遮挡工作应当充分，以保护产品免受天气情况袭扰。应适当地对接收区域、发放区域以及储存区域进行隔离。应当设计对接收所交付货物时对货物进行检测的接受区域，并且安装适当装备。 3.9应当设立禁止未经过批准人员进入需要经过批准才能进入的区域。预防措施包括（但不局限于）防止擅自进入人员的报警系统以及采取恰当的进入控制。 3.10场所与储存设施应当清洁并且没有废弃物与灰尘。应当有清洁操作指南与记录。应当选择并使用清洁设备，以便其不成为污染源。 3.11应当设计并装备设施防止昆虫、啮齿目动物或其他动物的进入。应当有昆虫控制的预防程序。 3.12员工的休息、盥洗以及茶点房间应当与储存区域有足够的间隔距离。 温度与环境控制 3.13应当有适当的设备以及规程，以便保证药品在储存环境的恰当控制。应当考虑的环境因素包括但不限于场所的温度、湿度以及清洁度。 3.14储存区域应当在具有代表性的条件下进行温度分布确认，并且考虑季节的变化。在开始使用前，应当进行最初的温度分布确认。应当根据风险评估的结果，或对设施及温度控制设备进行重大变更，重新进行温度分布确认。应当根据温度分布图确认结果来放置温度检测设备。 设备 3.15所有用于药品储存与分销中的设备都应当经过设计、合理放置，并维持一个适合预期使用的标准。对运行功能有重要影响的关键设备应当有计划地进行预防性维护。 3.16应当对用来控制或监测药品环境的设备进行校准，并在规定的间隔时间用恰当的方法学来证实其可正确运行以及适用。 3.17对设备的校准应当追溯到一级标准。应当有恰当的报警系统，一旦与预先设定的储存温度出现偏差时要立即报警。应当恰当地设置报警水平，并且应当定期测试报警系统，以保证其功能正常。 3.18应当以不影响药品完整性的方式来进行设备的修理、维护以及校准操作。 3.19关键设备的修理、维护与校准应当有记录，并且应当保存结果。相关的设备部件包括(但不限于)冷冻储存、冰箱、温湿度表或其他温度与湿度记录装置，空气处理单元以及任何与供应链相连接的设备。 计算机化系统 3.20在使用计算机化系统之前，应当确认其有能力达到预期的结果。 3.21应当有书面的系统的详细描述(如果可能，包括图纸)。描述要保持随时更新。这份文件要描述系统的基本原理、目的、安全措施以及系统范围与主要特点、如何使用该计算机系统，以及与其他系统相互连接的方式。 3.22数据仅能由经过授权的人员输入到计算机系统，或进行更正。 3.23数据应当具有物理或电子安全性，以便防止故意或意外损坏。所储存的数据应当核实其可存取性、耐久性与准确性。 3.24应当通过定期的备份来保护数据。备份的数据应当在隔离、安全的地点储存至国家立法所规定的时间，至少5年。 3.25应当有在系统故障或损坏时所遵循的规程。这应当包括数据恢复系统的规程。 确认与验证 3.26批发分销企业应当辨识什么样的确认和/或验证是必须的，来对其活动的关键方面进行控制。应当用文件化的风险评估方式来决定这些验证的范围与程度。 3.27在任何重大的变更或更新实施前后，应当对系统进行验证来保证其能正确地安装与运行。 3.28应当制作验证报告来总结所得到的结果，并就发现的所有偏差提出意见。如果需要，应当应用纠正预防措施(CAPA)的基本原则。应当由恰当的人来搜集有效的验证证据、对某一过程或设备进行验收，并最终进行核准。 3.29在修理或维护后，应当按照已进行变更的范围考虑对设备进行重新确认。这个决策应当用风险管理的方式进行说明。 第五章：运营 基本原则 分销企业采取的所有措施都应当确保药品的标识不会丢失，并且药品的批发分销要根据规格上的信息进行处理。批发分销企业应当使用一切手段来了解所收到产品的来源，降低伪造药品进入合法供应链的风险。 所有批发分销企业在欧盟分销的药品必须获得欧盟或成员国的销售许可。如果该产品用于出口，请参见下文。 任何分销企业，如果其不是销售许可持有人，并且从另一成员国进口药品，其应通知预期进口药品销售许可持有人以及成员国的官方。应当用恰当、标准的操作规程来全面描述所有在质量管理体系方面的关键操作。 供应企业资质 5.1批发分销企业必须只从自己持有批发分销许可的人或有涵盖所要求产品生产许可的人那里获得药品供应。 5.2凡从另一个批发分销企业获得的药品，批发分销企业必须核实供应企业与药品分销质量管理规范基本原则以及指南的符合性。这也包括核实供应批发分销企业是否持有批发许可。 5.3当从生产企业或进口企业获得药品时，批发分销企业必须核实生产企业或进口企业是否持有许可。 5.4应当按照书面的规程对药品采购进行控制。应当了解药品的供应链，并且进行记录。 5.5在任何的采购之前应当进行恰当的确认。选择供应企业，考察其资质并对其进行批准是一项重要的工作。这个工作应当在标准操作规程控制之下进行，并要记录结果以及定期复核。 5.6如果药品通过经纪人得到，批发分销企业必须证实经纪人已经进行注册，并符合第十章的要求。 5.7当与新供应商履行新的供应合同时，分销企业应特别注意评估供应药品的其他方的适合性、能力以及可靠性。鉴于此目的，应采取适当的风险管理办法： i)检索新供应企业的声誉或可靠性，以及经过授权的经营范围； ii)某些药品与伪造目标非常相似； iii)可获得数量通常有限的药品，但报价众多； iv)价格离谱。 客户资质 5.8批发分销企业必须保证仅向拥有分销许可，或许可其向在成员国的公共提供药品的人供应药品。 5.9核实以及定期重新核实的方面可能包括(但不限于)：要求客户提供根据国家法律获得的许可副本、在官方网站上证实许可状态、要求资质或根据国家立法所赋予的权利证据。 5.10批发分销企业应当监督客户交易，并调查所有不符合规范的销售模式，以便避免药品转移误用风险，并保证履行强制其实施的任何公共服务义务。 销售许可 5.11批发分销企业希望在已经获得销售许可以外的成员国分销药品，应当给所期望销售的国家官方提供销售许可副本。如果可能，主管官方将会告知批发分销企业在其领土上批发分销运营所强制其承担的所有公共服务义务。 接收货物 5.12接收功能的目的是保证到达的托运物品的正确性，药品来源于经过批准的供应企业，并且在运输过程中没有损坏或改变。 5.13当药品需要特殊的储存或采取安全措施时，在进行合理检查后，应当立即转运到恰当的储存设施。 5.14在任何涉嫌伪造药品的情况下，对该批次药品应当立即进行隔离并报告给官方。如果可能，报告给销售许可持有人。 5.15在没有获得按照书面规程的保证前，在欧盟市场虽然已经过批准并放行的药品批次，不应当运输到销售库存。对于来自其他成员国的批次，在运输到销售库存前，应当按照第2001/83/EC号法令的第51款第(1) 点的控制报告，或其他基于等同系统放行到市场的证明，由经过培训的人员仔细核对。 5.16分销企业所接收到来自第三国的进口药品（例如，为了在欧盟市场上进行配售的药品），必须要有生产/进口许可。 储存 5.17药品应当与其他产品隔离储存，并防止有害因素的影响，如光、温度、湿度或其他外来因素。 5.18如果需要，应当在储存前对到货的药品容器进行清洁。 5.19仓储操作应当保证恰当以及良好的储存条件，并按药品不同的类别在待检、放行、不合格、退货或召回、涉嫌伪造状态下有序储存。 5.20应当采取合理步骤来保证按照药品批次、有效期进行库存周转。 5.21药品应当按照防止溢出、破损、污染以及防止混淆的方式进行处理与储存。药品不应当直接储存在地面上。 5.22应当立即从销售库存中用物理或等同的电子隔离的方式撤出超出有效期或保存期的药品。应当定期进行不适合库存的物理清除工作。 5.23应当定期进行库存清点。应当使用基于风险的方法来规定储存时间。应当调查并记录不符合规范的事情。 货物隔离 5.24如果需要，药品应当储存在隔离的区域，这个区域要清楚标识并仅限经过授权的人员进入。任何代替物理隔离系统的计算机化系统应当具有等同的安全性，并经过验证。 5.25对不合格、过期、召回或退回产品以及涉嫌伪造的药品应当进行隔离储存。应当对相关的产品以及区域进行恰当标识。 废弃货物销毁 5.26应当对即将销毁的药品进行恰当标识，隔离保存并按照书面的规程进行处理。 5.27应当按照国家或国际要求来销毁药品，并考虑环境保护。 5.28应当保存所有药品销毁的记录。 出库 5.29应当有保证正确的产品出库控制。当出库时，产品应当有恰当的剩余 保存期限。出库应当按照“先到期先出(FEFO)”进行。如果需要，应当记录批号。 包装 5.30产品应当以防止破损、污染和防止偷盗的方式进行包装。包装应当足以维持产品在运输中的储存条件。药品的容器应当在运输中加铅封。 交付 5.31应当仅仅交付给经过恰当授权或赋予接受药品权利的客户。 5.32所有向经过授权人员或赋有向公众供应药品权利的人员供应的药品，其文件必须包含日期、名称以及剂型。在需要时批号至少带有产品安全功能；文件还需包括药品的供应数量、供应企业名称和地址、收货人名称与交付地址(实际物理存储场所，如果不同)，以及应用的运输和贮藏条件。应保持实际物理行程记录，以便可以跟踪产品。 出口 5.33药品出口属于所定义的“批发分销”。因此药品出口人必须持有一个批发分销许可或制造许可。如果这个出口批发分销企业来自自由区，运作也是如此。 5.34批发分销法规适用于除下列情况以外的所有情况： a. 欧盟或成员国销售许可不覆盖的药品； b. 客户不需要是分销许可持有人； c. 药品直接从第三国获得并出口，先前没有投放市场(例如先前没有进口)，供应企业没有批发分销许可证。 5.35如果药品供应给第三国经过授权的人或有向公众提供药品权利的人，规程文件应当按照欧盟药品供应规定建立。 第六章：投诉、退货、涉嫌伪造药品以及药品召回 基本原则 必须收集所有的投诉以及其他有关药品潜在缺陷的信息，并按照书面规程认真评审。在批准重新销售之前，对退回的药品应当进行特别评估。要成功打击伪造药品，需要供应链内所有伙伴采取一致的方式。应当设计一个系统来从市场上及时、有效地召回已知或涉嫌有缺陷的产品。应当记录任何退回、不合格或召回操作的情况，主管当局应当能随时获得记录。 应当制作、保存并实施处理召回以及其他类似情况的标准操作规程。 投诉 6.1应当有书面的规程来处理投诉。应当区分关于药品质量以及与分销相关的投诉。在接到对药品质量投诉的情况下，应当毫不迟疑地通知生产企业和/或许可持有人。 6.2应当指定一个人来处理投诉，并有足够的人员来协助其工作。 6.3关于产品缺陷或潜在伪造产品的任何投诉都应当记录原始的细节，并进行调查。应当毫不迟疑地通知国家机关。 6.4应当对任何产品分销中的投诉进行彻底的调查。 6.5如果需要，在调查后应当采取恰当的后续措施，并且对投诉进行评价。 药品退货 6.6应当有书面的过程来处理退货药品的验收。 6.7应该对涉及到产品的任何特殊的储存要求，以及药品从发货到退货所经历的时间实施风险评估。 6.8直到采取处理决定前，已经退回的药品应当与销售库存相隔离保存。 6.9如果出现下列情况，在分销企业场所内的药品应当退回到销售库存中。 i)药品在其没有打开并且没有破损的外包装中，并处于良好的条件下； ii)从非批发销售许可持有客户退回的药品，如果在5天内退回到原来的发送地点，应当仅仅退回到发送地点的销售库存； iii)需要说明药品已在正确的特定/规定条件下经过运输、储存以及处理。 iv)药品已由经过充分培训并有能力的经过授权的人员审核并经过评估； v)分销企业有合理的证据表明产品发往该客户，且原始的送货单副本已经附后，同时客户已知发送产品的批号，并没有理由相信该产品被伪造。 6.10如果发送的批号客户已经了解，并可以证明产品的储存过程都在符合规定的储存条件下，需要低温贮藏条件的药品可以退回到销售库存。这一证据应包括但不限于以下内容： 交付给客户； 包装打开； 产品检验； 退回产品的包装和包装铅封； 领取以及退回给分销企业； 退回到分销现场的冰箱保存。 6.11应由负责人来批准并记录所有已经退回的药品的处理情况，包括其回归到销售库存的情况。 6.12退回到销售库存的产品应当按照“先到期先出(FEFO)”系统要求来有效运作。 涉嫌伪造药品 6.13 应该有文件来阐述如何增加分销企业工作人员防止伪造药品进入供应链中的风险意识。 6.14 在可能的情况下，分销企业必须立即通知主管当局、销售许可持有人已经辨识伪造或涉嫌伪造的药品。应当有一个规程来发挥这个作用。 6.15在供应链中所发现的任何涉嫌伪造的药品，应当立即处理并且与合法药品安全隔离。应当记录所有涉嫌伪造的药品以及相关活动。 药品召回 6.16应该有一份书面规程对召回进行管理。应当定期对该规程进行测试。 6.17召回操作程序应该能迅速和随时启动。 6.18如果情况需要，分销企业必须遵守经过主管当局颁布的召回信息的指令。 6.19任何召回操作应在实施时进行记录，并且，如果主管当局需要这些记录就应当能提供。 6.20召回负责人应当能迅速获得分销记录，这些记录应当包含全面的分销企业以及直接供应的客户(地址、工作时间内与工作时间外的电话和/或传真号码、交付的批次与数量)等信息，召回也包括出口产品和药品样品。 6.21对于已经召回的药品，在等待对其处置的决定时，应当进行标识并且在安全的区域隔离储存。 6.22应当记录召回过程的进度，并发放一份最终报告，其中包括所交付的药品量与收回量之间的平衡。 6.23应当定期评估召回约定的有效性。 征稿启事 《欧盟委员会关于人用药品分销质量管理规范指南》（征求意见稿）的公布，成为全球相关企业为之瞩目的热点。对我国相关企业而言，应关注新指南的哪些方面？它会给我们带来哪些影响？有哪些应对策略？我们欢迎业内有识之士就此向本报投稿并畅所欲言，为国内医药企业如何适应国际医药市场管理的变化等建言献策。 稿件字数：1500~2500字 征稿截止日期：10月31日 投稿E-mail：feixiaomao521@hotmail.com。 |
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2011-10-19 15:48
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