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非对映异构体的形成和拆分原理
利用外消旋体(式6-1中dlA)的化学性质仗其与某一光学活性试剂(拆分剂)(式6—1中dB)作用以生成两种非对映异构体的盐,然后利用两种非对映异构体盐的溶解度差异,将它们分离,最后再脱去拆分剂,便可以分别得到一对对映异构体。这是一种经典的应用最广的方法迄今为止,大多数光学活性药物的生产均用此方法。适用十这种光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。
按式6—1,当A和B形成非对映异构体盐(式6-1中,dA•dB和lA•dB)时,若两者的旋光方向一致,
则此种类型的盐称为p盐:旋光方向相反的A和B所形成的非对映异构体盐称为n盐。在通过形成非对映异构体的拆分方法中,拆分剂的选择是一个重要的影响因素。
使用非对映异构体熬进行的拆分是以所生成盐溶解度之间的不同为基础的,在拆分过程中当A和B混合在一起进行成盐时,由于使用的溶剂不同,有时是n盐的结晶先形成,有时则是p盐的结晶先形成。 在对扁桃酸和α—苯乙胺形成非对映异构体盐的拆分研究中,人们认为这种差别的形成是由于其中一种化合物的分子穿过了另一种化合物的晶格所致。晶体X射线结晶学的研究揭示在不同盐的晶体中存在着氢键的网络系统,这种氢键网络不仅存在在每个晶胞之间,而且也存在在许多的离子柱状物中。氢键加上阳离子和阴离子的苯环之间的范德华力构成了非对映异构体盐固体之间的溶解度差异。
根据非对映异构体之间溶解度差异进行的拆分方法,必须有两个必备的条件:①所形成的非对映异构体盐中至少有一个能够结晶:②两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著。而对这两个条件影响最大的还是结晶所使用的溶剂。文献报道,当用二甲氧基士的宁作拆分剂拆分2,2’— 二甲基—6,6'— 二羧酸基联苯时,在非特异性的溶剂中未能成功;当改用甲醇—丙酮(7:3)作溶剂拆分时得到约100%e.e..值的(S)—(+)—异构体。将从母液中回收的盐用丙酮结晶可得到约99%e.e.值的(R)—(—)—异构体。当溶解度差别比较大时,对映异构体盐只需通过用温热的溶剂冲洗或简单的研磨即可分离,而不需要重结晶。
但是在拆分过程中有两种情况会妨碍拆分的正常进行。①如果两个非对映异构体之间可能发生相互作用生成复盐或加成化合物,其结果会产生两个非对映异构体同时结晶析出,得到消旋体的结晶。②两种非对映异构体在固态情况下可能发生部分混合形成固体溶液,也会达不到拆分的效果。
在式6-1中使用光学活性的拆分剂B来拆分外消旋体A,在实际应用过程中也可以用光学活性的A作为拆分剂来拆分外消旋体B,这一过程称为“交互拆分”(reciprocal resolution)。例如,通常是用(—)—麻黄碱[(—)—Eph]来拆分外消旋的N—苄氧羰基丙氨酸[(±)—Z—AIa),但也可以用(—)—或(+)—的从苄氧羰基丙氨酸来拆分外消旋的麻黄碱。
另一个对经典的拆分方法进行的重要改进是“相互拆分”(mutual resolution)的方法。在这一新的方法中采用外消旋体[(±)—B]来代替试验中原有的光学活性体[(—)—或(+)—B]作为拆分剂。这样拆分剂和待拆分的化合物都是外消旋体,拆分剂和待拆分的化合物之间相互进行拆分,同时形成四个非对映异构体dA•dB、dA.lB、lA•dB和lA•lB。在拆分过程中,当两个外消旋体溶解在溶剂中时,有两对对映异构体互相平衡着,利用其中一对对映异构体的溶解度小,如果(dA•dB)/(lA•lB)对映体溶解度较小,则可以加入(dA•dB)或(lA•lB)晶种,使其中一种同构型的盐优先析出。此时在溶液中还存在着一个溶解度较小的盐和另一对溶解度较大对映体盐,采用上述加入晶种的结晶方法就可以得到四个光学活性化合物。这种改进了的相互拆分方法不必需要提供光学纯的拆分剂,省去了繁琐的操作,使拆分方法更加经济实用。但需指出的是该方法使用的前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。有关麻黄碱和N—苄氧羰酰丙氨酸的正常拆分、交互拆分及相互拆分的结果见表6—2。
制药工业的生产中使用相互拆分的方法进行磷霉素(fosfomycin)的拆分,用(±) —α—苯乙胺为拆分剂得到(—)—磷霉素—(+)—α—苯乙胺的结晶,经氢氧化钠解析得到(—)—磷霉索(20)。
上面所讨论的使用拆分剂进行拆分的方法中,拆分试剂的用量都是化学计量的,即被拆分的化合物和拆分剂是等摩尔比,为了提高拆分剂的有效利用率,有文献报道采用半量拆分方法。
半量拆分法中拆分剂的用量是被拆分化合物量的一半,另一半采用无光学活性的酸和碱。此法的优点不仅节约了拆分剂的用量,而且有时可增大溶解度的差异。因为此法的溶液中存在四种盐的平衡,所以又称之为“平衡法”。
dlA+dB+KOH——————————→lA•dB+K•dA+H2O
或
dlB+dA+HCl——————————→dA•dB+dB•HCI
也可直接使用外消旋碱的盐酸盐(或其他酸的盐)和半量的光学活性酸的铵盐(或其他无机盐),对被拆分的化合物为外消旋酸时正好和上面的情况相反。
dBH+•lBH+•2C1—+NH4•dA————→dA•lB+dBH+•C1+H2O
这一技术已成功的用于非甾体抗炎药物萘普生的拆分。在拆分过程中,外消旋的萘普生和半量的手性拆分剂付-烷基葡萄糖胺以及另一半量的非手性的胺,在该系统中形成四个不同的盐:(S)—酸和手性胺的盐、(S)—酸和非手性胺的盐、(R)—酸和手性胺的盐、(R)—酸和非手性胺的盐。其中只有(S)—酸和手性胺的盐形成固体结晶析出,经酸解析得到(S)—萘普生(21)。
半量拆分方法还用于抗结核药物乙胺丁醇的中间体2—氨基丁醇(22)的拆分。将2—氨皋丁醇和半量的2,3—二苯甲酰酒石酸、半量的盐酸在95%乙醇中进行结晶拆分,国内有关研究机构也曾对此方法进行过研究,发现用硫酸代替盐酸所得到的效果更好。匈牙利专利报道将2—氨基丁醇和D—酒石酸以4:1的摩尔比在甲苯—甲醇混合溶剂进行拆分,得到一个中性的盐[由两份(+)2—氨基丁醇与一份酒石酸生成的盐],效果比较好。
外消旋体的有关性质
通常认为,对于一对对映异构体来讲,除了各自的旋光方向相反、强度相等外,其他物理性质应该相同,这也就造成了所构成的外消旋体的物理性质完全相同。但是实际情况并不完全一样,对映异构体之间存在着相互作用的影响,而这种影响在稀溶液和气相的情况下可以忽略不计,但在固态、纯溶液、浓溶液的情况下,这种影响还是比较大的。特别是在固态条件下,由于晶态外消旋体分子之间亲和力的影响,造成了以下一些特殊的情况。
(1)外消旋混合物 外消旋混合物(racemic mixture)又称为聚集体(conglomerate),指两个相反构型纯异构体晶体的混合物,在结晶过程中外消旋物的两个异构体分别各自聚结、自发地从溶液中以纯结晶的形式析出。产生的主要原因是由于两个不同构型对映异构分子之间的亲和力小于同构型分子之间的亲和力,结晶时只要其中一个构型的分子析出结晶,在它的上面就会有与之相同构型的结晶增长上去,分别长成各自构型的晶体。形成等量的、两种相反构型晶体的混合物。这种聚集体也具有不对称的习性,各自的结晶体都呈现互为镜像关系。外消旋混合物的性质和一般混合物的性质相似,其熔点低于单一纯对映异构体,溶解度大于单一纯对映异构体(图6-1)。
(2)外消旋化合物 外消旋化合物(racemic compound)指两种对映异构体以等量的形式共同存在于晶格中,形成均一的结晶。产生的主要原因是由于两个不同构型对映异构分子之间的亲和力大于同构型分子之间的亲和力,结晶时两个不同构型对映异构分子等量析出,共存于同一晶格中。由于分子间的相互作用增强,其熔点常比纯的对映体高,有尖锐的熔点。外消旋化合物的其他物理性质也与组成它的纯对映体的物理性质不同,其熔点处于熔点曲线的最高点,当向外消旋化合物中加入——些纯的对映体时,会引起熔点的下降(图6-2)。固态的红外光谱也显示差异。
(3)假外消旋体 假外消旋体(pseudoracemate)是外消旋化合物的一种特殊情况,在假消旋体中两种对映异构体以非等量的形式存在晶格中,形成的是—种固体溶液,也称为外消旋固体溶液。产生的主要原因是由于同构型分子之间与相反构型分子之间的亲和力差别不大,结晶时两种构型的分子以任意比例相互混杂析出。其熔点曲线是凸形或凹形的,理想的情况下是—条直线(图6.3)。假外消旋体的物理性质与纯对映异构体基本相同。但在实际应用过程中,假外消旋体的情况是比较少见的。外消旋体的结晶形式如图6-4。
区分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋体的常用方法有:①红外光谱法(IR);②粉末X射线衍射法(XRD);③差热分析法(DSC)。由于外消旋化合物是两种对映异构体以等量的形式共同存在晶格中,因此其红外光谱、XRD谱、DSC谱与纯对映异构体相比都有较大的差别;而外消旋混合物的晶格中只含有一个构型的分子,其红外光谱、XRD谱、DSC谱与纯对映异构体无显著差异。特别是外消旋化合物的DSC谱中,熔化潜热几乎是单—对映异构体的1倍。
利用溶解度曲线和熔点也可以区分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋体。当将外消旋体和任一纯对映异构体混合时,由于外消旋混合物具有混合物的性质,混合后的熔点会升高;而外消旋化合物混合后的熔点会降低;假外消旋体的混合熔点则没有显著变化。这是由于外消旋混合物具有混合物的特点,假外消旋体属于外消旋固体溶液的缘故。在外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋体各自的饱和溶液中,加入任一纯对映异构体结晶后,对外消旋混合物和假外消旋体溶液,结晶不溶解;而外消旋化合物的饱和溶液中结晶会溶解,并产生旋光。这是由于外消旋混合物和假外消旋体的饱和溶液中,任一种纯对映体都已经处于饱和状态,故结晶不再溶解。
手性试剂
(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二
D-(+)-二苯甲酰酒石酸(一水物)
(1R,2R)-(-)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二
L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(一水物)
R- 四氢萘甲酸
S- 四氢萘甲酸
L-(+)-酒石酸二异丙酯
(S)-2,3,4,5-四氢-2-氧代-3-氨基-1-叔丁基
D-(-)-酒石酸二异丙酯
62,4-二氯代-α-苯乙胺
L-(-)-二苯甲酰酒石酸(无水物)
(1R,2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇
;D-(+)-二苯甲酰酒石酸(无水物)
(1S,2R)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇
L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)
S-(-)-四氢呋喃甲酸
D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)
R-(+)-四氢呋喃甲酸
;L-(+)-酒石酸二甲酯
(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺
D-(-)-酒石酸二甲酯
(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺
L-(+)-酒石酸二乙酯
L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸
;D-(-)-酒石酸二乙酯
D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸
L-(-)-二苯甲酰酒石酸(一水物)
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