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手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法
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在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。 逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法 优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。 优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。 20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。减肥药物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时，发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性(heterochiral growth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到晶体的光学纯度很低。 聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的，一旦超过该温度范围则叫咱S形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳态的形式也可以用优先结晶的方法拆分，但得到的将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在25℃时的结晶。 也有些化合物，例如外消旋的3—(3—氯苯基)—3—羟基丙酸(8)，可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物，而且该外消旋化合物的溶解度约是其对映异构体的7倍，这种情况难以用优先结晶法进行结晶。 优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。 在实际应用过程中，尤其在工、限生产过程中，利用优先结晶方法的特点进行循环往复的结晶分离。这一方法从20世纪50年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol，9)的中间体D—苏型•1—对硝基苯基—2—氨基—1，3—丙二醇(10)的拆分，至今工业生产中仍然在使用。循环优先结晶方法又称为“交*诱导结晶拆分法”。拆分时，先将外消旋的D,L—苏型—1—对硝基苯基—2—氨基—1，3—内二醇(俗称氨基醇)制成过饱和溶液，向过饱和溶液中加入其中任何一种较纯的旋光体结晶(如右旋氨基醇)作为晶种，通过冷却使右旋体析出，析出的右旋体远远大于所加入的右旋体的量，迅速进行分离得到光学纯的右旋氨基醇。由于右旋体的大量析出，使溶液中左旋体的量多于右旋体，再往溶液中加入外消旋的氨基醇使其成为过饱和溶液，重复如前的操作，则可得到大量的左旋体的氨基醇。如此可交*循环拆分多次。 工业上利用循环优先结晶方法进行拆分的应用实例还有，如抗高血压药物L—甲基多巴(methyldopa，11)，默克(Merck)公司用甲基多巴的硫酸氢盐通过优先结晶拆分法进行大规模生产；另一方面，甲基多巴拆分后的无效对映异构体D—甲基多巴需经过消旋化转变成外消旋的下基多巴，其转变后的中间体α—乙酰氨基—α—香草墓丙腈(12)也是通过优先结晶拆分法进行拆分。优先结晶方法还广泛地用于氨基酸的拆分，通常先将氨基酸转化为钠盐、盐酸或硫酸盐再进行拆分。其他应用优先结晶方法的例子还有氢化苯偶姻的拆分等。 优先拆分法效率的高低可用拆分指数(resolution index，R1)来进行计价。拆分指数定义为：所得拆分产物的质量(以纯对映开构体计算W产物)与该对映异构体最初时过量（E过量） RI=[W产物×ep—W晶种]／E过量 其中，ep为对映体纯度(enantiomeric purity)，等同于e．e．。当RI=1时，只相当于回收了所有过量加入的对映异构体；只有当RI≥1时，才能认为优先结晶拆分是有效率的。 影响优先结晶拆分的因素有以下几点。 ①外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分。 ②溶解度比(ax = SR／SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体的溶解度)小于2时比大于2更有利于优先结晶法拆分。因为当外消旋体的溶解度小于对映异构体的溶解度时，可扩大溶解度曲线图中可用于优先结晶的区域。 ③适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利，但若一味地提高搅拌速度会使所不期望的对映异构体也自发的成核结晶析出，降低了产品的光学纯度。 ④所使用晶种的颗粒大小和组成必须均。 ⑤尽可能减少溶液中存在的其他粒子和颗粒，以免成为所不期望的晶核影响结晶。 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－自发结晶拆分法 自发结晶拆分(spontaneous resolution)是指当外消旋体在结晶的过程中， 自发的形成聚集体。这种结晶方式是在平衡条件下进行的，不管是在慢速结晶条件还是加晶种诱导的快速结晶条件下，两个对映异构体都以对映结晶的形式等量地自发析出。由于形成的聚集体结晶是对映结晶，结晶体之间也是互为镜像的关系，可用人工的方法将两个对映体分开。最早巴士德报道的拆分方法就是这种方法。 自发结晶方法的先决条件是外消旋体必须能形成聚集体，这样才能利用所生成的结晶体之间互为镜像的关系而将其拆分。但在实际情况下，大概只有5％—10％的有机化合物能形成聚集体。为了能增加生成这种聚集体的可能性，叮将非聚集体的化合物通过衍生化的方法(通常是使其成盐)转变成具有聚集体的特性，，对于在常温条件下为液态的化合物也可以采用这样的方法将其转变为具有聚集体性质的固体。例如将e-苯乙胺(1)生成硫酸盐(3)或与肉桂酸生成盐(4)，将α—苯乙醇(2)和3，5—二硝基苯甲酸形成酯(5)可得到具有聚集体性质的固体。然而自发结晶的方法要求所生成的结晶必须要有一定的形状，否则无法分离，其应明显然有极大的局限性，故很少使用。但是若在这种能生成聚集体的溶液中加入某一纯的对映异构体晶种，使其平衡的结晶过程变为非平衡过程，叮使该对映异构体优先结晶析出，这引是优先结晶方法。 外消旋体的不对称转化和结晶拆分 在外消旋体的拆分中，假若其中某一个对映异构体被100％的拆分出来，其拆分的产率最高也只能达到50％，而另外一半的对映异构体将成为废物被浪费掉。实际应用中常将所不需要的构型的化合物进行外消旋化，以便继续拆分和利用。如果将拆分和外消旋化的过程同时进行，则一次就可以拆分得到超过50％产率的对映异构体，也有称之为动态动力学拆分。 外消旋体的不对称转化有两种情况。一级不对称转化指在外部手性试剂的作用下，溶液中对映异构体之间的平衡发生移动，产生非等量的关系，形成外消旋体的不对称转化和结晶拆分。这种转化通常发生在非对映异构体之间，将在后面的内容中加以叙述。二级不对称转化指在平衡混合物中，其十一个对映异构体自发缓慢的结晶或加入纯对映异构体晶种结晶时，由于其结晶速度比平衡速度慢，则溶液中的平衡不断被打破，形成外消旋体的不对称转。化和结晶拆分。这种情况又被称为“结晶诱导的不对称转化”，是将外消旋体转变成单一纯对映异构体(图6-5)。 最早使用该方法的例子是外消旋体季铵盐(13)的拆分。将(13)的氯仿溶液在室温下让具缓慢自发结晶数个月后，得到一个对映异构纯的晶体，而结晶后的母液仍保持外消旋的性质。因为在该溶液中所剩的某种对映异构体发生消旋化所致。 外消旋体的不对称转化和结晶拆分相结合的方法最适合用于a—3性碳原子上含有H原子的羰基化合物。在碱性条件下，羰基α—手性碳原子上的H原子通过烯醇化发生外消旋。例如，对甲氧基苯基苄酮(14)在碱性条件下可发生外消旋体的不对称转化。植物生长调节素(paclobutraz01)的前体酮(15)的不对称转化和结晶也是利用碱性条件的作用。 非甾体抗炎药物萘普生(naproxen)的不对称转化和拆分则是在熔融条件下进行的。将萘普生甲酯(16)和甲醇钠在70℃下熔融，快速冷却至67℃加入（+）—萘普生甲酯的晶种使其结晶，可得到87％产率的（+）—萘普生甲酯。（+）—萘普生甲酯是一个聚集体，其中一个对映异构体单体的结晶将同时伴随着另一个对映异构体的消旋化。使用萘普生的乙胺盐溶液也可以得到同样的结果，拆分的收率可达到90％。 [ Last edited by raypb on 2006-10-17 at 23:37 ] |
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13楼2007-06-28 00:04:28
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非对映异构体的形成和拆分原理 利用外消旋体(式6-1中dlA)的化学性质仗其与某一光学活性试剂(拆分剂)(式6—1中dB)作用以生成两种非对映异构体的盐，然后利用两种非对映异构体盐的溶解度差异，将它们分离，最后再脱去拆分剂，便可以分别得到一对对映异构体。这是一种经典的应用最广的方法迄今为止，大多数光学活性药物的生产均用此方法。适用十这种光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。 按式6—1，当A和B形成非对映异构体盐(式6-1中，dA•dB和lA•dB)时，若两者的旋光方向一致， 则此种类型的盐称为p盐：旋光方向相反的A和B所形成的非对映异构体盐称为n盐。在通过形成非对映异构体的拆分方法中，拆分剂的选择是一个重要的影响因素。 使用非对映异构体熬进行的拆分是以所生成盐溶解度之间的不同为基础的，在拆分过程中当A和B混合在一起进行成盐时，由于使用的溶剂不同，有时是n盐的结晶先形成，有时则是p盐的结晶先形成。 在对扁桃酸和α—苯乙胺形成非对映异构体盐的拆分研究中，人们认为这种差别的形成是由于其中一种化合物的分子穿过了另一种化合物的晶格所致。晶体X射线结晶学的研究揭示在不同盐的晶体中存在着氢键的网络系统，这种氢键网络不仅存在在每个晶胞之间，而且也存在在许多的离子柱状物中。氢键加上阳离子和阴离子的苯环之间的范德华力构成了非对映异构体盐固体之间的溶解度差异。 根据非对映异构体之间溶解度差异进行的拆分方法，必须有两个必备的条件：①所形成的非对映异构体盐中至少有一个能够结晶：②两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著。而对这两个条件影响最大的还是结晶所使用的溶剂。文献报道，当用二甲氧基士的宁作拆分剂拆分2，2’— 二甲基—6,6'— 二羧酸基联苯时，在非特异性的溶剂中未能成功；当改用甲醇—丙酮(7：3)作溶剂拆分时得到约100％e．e.．值的(S)—（+）—异构体。将从母液中回收的盐用丙酮结晶可得到约99％e．e．值的(R)—（—）—异构体。当溶解度差别比较大时，对映异构体盐只需通过用温热的溶剂冲洗或简单的研磨即可分离，而不需要重结晶。 但是在拆分过程中有两种情况会妨碍拆分的正常进行。①如果两个非对映异构体之间可能发生相互作用生成复盐或加成化合物，其结果会产生两个非对映异构体同时结晶析出，得到消旋体的结晶。②两种非对映异构体在固态情况下可能发生部分混合形成固体溶液，也会达不到拆分的效果。 在式6-1中使用光学活性的拆分剂B来拆分外消旋体A，在实际应用过程中也可以用光学活性的A作为拆分剂来拆分外消旋体B，这一过程称为“交互拆分”(reciprocal resolution)。例如，通常是用（—）—麻黄碱[(—)—Eph]来拆分外消旋的N—苄氧羰基丙氨酸[（±）—Z—AIa)，但也可以用（—）—或(+)—的从苄氧羰基丙氨酸来拆分外消旋的麻黄碱。 另一个对经典的拆分方法进行的重要改进是“相互拆分”(mutual resolution)的方法。在这一新的方法中采用外消旋体[(±)—B]来代替试验中原有的光学活性体[(—)—或（+）—B]作为拆分剂。这样拆分剂和待拆分的化合物都是外消旋体，拆分剂和待拆分的化合物之间相互进行拆分，同时形成四个非对映异构体dA•dB、dA．lB、lA•dB和lA•lB。在拆分过程中，当两个外消旋体溶解在溶剂中时，有两对对映异构体互相平衡着，利用其中一对对映异构体的溶解度小，如果(dA•dB)／(lA•lB)对映体溶解度较小，则可以加入（dA•dB）或（lA•lB)晶种，使其中一种同构型的盐优先析出。此时在溶液中还存在着一个溶解度较小的盐和另一对溶解度较大对映体盐，采用上述加入晶种的结晶方法就可以得到四个光学活性化合物。这种改进了的相互拆分方法不必需要提供光学纯的拆分剂，省去了繁琐的操作，使拆分方法更加经济实用。但需指出的是该方法使用的前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。有关麻黄碱和N—苄氧羰酰丙氨酸的正常拆分、交互拆分及相互拆分的结果见表6—2。 制药工业的生产中使用相互拆分的方法进行磷霉素(fosfomycin)的拆分，用(±) —α—苯乙胺为拆分剂得到(—)—磷霉素—(+)—α—苯乙胺的结晶，经氢氧化钠解析得到(—)—磷霉索(20)。 上面所讨论的使用拆分剂进行拆分的方法中，拆分试剂的用量都是化学计量的，即被拆分的化合物和拆分剂是等摩尔比，为了提高拆分剂的有效利用率，有文献报道采用半量拆分方法。 半量拆分法中拆分剂的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用无光学活性的酸和碱。此法的优点不仅节约了拆分剂的用量，而且有时可增大溶解度的差异。因为此法的溶液中存在四种盐的平衡，所以又称之为“平衡法”。 dlA+dB+KOH——————————→lA•dB+K•dA+H2O 或 dlB+dA+HCl——————————→dA•dB+dB•HCI 也可直接使用外消旋碱的盐酸盐(或其他酸的盐)和半量的光学活性酸的铵盐(或其他无机盐)，对被拆分的化合物为外消旋酸时正好和上面的情况相反。 dBH+•lBH+•2C1—+NH4•dA————→dA•lB+dBH+•C1+H2O 这一技术已成功的用于非甾体抗炎药物萘普生的拆分。在拆分过程中，外消旋的萘普生和半量的手性拆分剂付-烷基葡萄糖胺以及另一半量的非手性的胺，在该系统中形成四个不同的盐：(S)—酸和手性胺的盐、（S）—酸和非手性胺的盐、(R)—酸和手性胺的盐、(R)—酸和非手性胺的盐。其中只有(S)—酸和手性胺的盐形成固体结晶析出，经酸解析得到(S)—萘普生（21）。 半量拆分方法还用于抗结核药物乙胺丁醇的中间体2—氨基丁醇(22)的拆分。将2—氨皋丁醇和半量的2,3—二苯甲酰酒石酸、半量的盐酸在95％乙醇中进行结晶拆分，国内有关研究机构也曾对此方法进行过研究，发现用硫酸代替盐酸所得到的效果更好。匈牙利专利报道将2—氨基丁醇和D—酒石酸以4：1的摩尔比在甲苯—甲醇混合溶剂进行拆分，得到一个中性的盐[由两份(+)2—氨基丁醇与一份酒石酸生成的盐]，效果比较好。 外消旋体的有关性质 通常认为，对于一对对映异构体来讲，除了各自的旋光方向相反、强度相等外，其他物理性质应该相同，这也就造成了所构成的外消旋体的物理性质完全相同。但是实际情况并不完全一样，对映异构体之间存在着相互作用的影响，而这种影响在稀溶液和气相的情况下可以忽略不计，但在固态、纯溶液、浓溶液的情况下，这种影响还是比较大的。特别是在固态条件下，由于晶态外消旋体分子之间亲和力的影响，造成了以下一些特殊的情况。 (1)外消旋混合物 外消旋混合物(racemic mixture)又称为聚集体(conglomerate)，指两个相反构型纯异构体晶体的混合物，在结晶过程中外消旋物的两个异构体分别各自聚结、自发地从溶液中以纯结晶的形式析出。产生的主要原因是由于两个不同构型对映异构分子之间的亲和力小于同构型分子之间的亲和力，结晶时只要其中一个构型的分子析出结晶，在它的上面就会有与之相同构型的结晶增长上去，分别长成各自构型的晶体。形成等量的、两种相反构型晶体的混合物。这种聚集体也具有不对称的习性，各自的结晶体都呈现互为镜像关系。外消旋混合物的性质和一般混合物的性质相似，其熔点低于单一纯对映异构体，溶解度大于单一纯对映异构体(图6-1)。 (2)外消旋化合物 外消旋化合物(racemic compound)指两种对映异构体以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的结晶。产生的主要原因是由于两个不同构型对映异构分子之间的亲和力大于同构型分子之间的亲和力，结晶时两个不同构型对映异构分子等量析出，共存于同一晶格中。由于分子间的相互作用增强，其熔点常比纯的对映体高，有尖锐的熔点。外消旋化合物的其他物理性质也与组成它的纯对映体的物理性质不同，其熔点处于熔点曲线的最高点，当向外消旋化合物中加入——些纯的对映体时，会引起熔点的下降(图6-2)。固态的红外光谱也显示差异。 (3)假外消旋体 假外消旋体(pseudoracemate)是外消旋化合物的一种特殊情况，在假消旋体中两种对映异构体以非等量的形式存在晶格中，形成的是—种固体溶液，也称为外消旋固体溶液。产生的主要原因是由于同构型分子之间与相反构型分子之间的亲和力差别不大，结晶时两种构型的分子以任意比例相互混杂析出。其熔点曲线是凸形或凹形的，理想的情况下是—条直线(图6．3)。假外消旋体的物理性质与纯对映异构体基本相同。但在实际应用过程中，假外消旋体的情况是比较少见的。外消旋体的结晶形式如图6-4。 区分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋体的常用方法有：①红外光谱法（IR）；②粉末X射线衍射法(XRD)；③差热分析法(DSC)。由于外消旋化合物是两种对映异构体以等量的形式共同存在晶格中，因此其红外光谱、XRD谱、DSC谱与纯对映异构体相比都有较大的差别；而外消旋混合物的晶格中只含有一个构型的分子，其红外光谱、XRD谱、DSC谱与纯对映异构体无显著差异。特别是外消旋化合物的DSC谱中，熔化潜热几乎是单—对映异构体的1倍。 利用溶解度曲线和熔点也可以区分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋体。当将外消旋体和任一纯对映异构体混合时，由于外消旋混合物具有混合物的性质，混合后的熔点会升高；而外消旋化合物混合后的熔点会降低；假外消旋体的混合熔点则没有显著变化。这是由于外消旋混合物具有混合物的特点，假外消旋体属于外消旋固体溶液的缘故。在外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋体各自的饱和溶液中，加入任一纯对映异构体结晶后，对外消旋混合物和假外消旋体溶液，结晶不溶解；而外消旋化合物的饱和溶液中结晶会溶解，并产生旋光。这是由于外消旋混合物和假外消旋体的饱和溶液中，任一种纯对映体都已经处于饱和状态，故结晶不再溶解。 手性试剂 (1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二 D-(+)-二苯甲酰酒石酸（一水物） (1R,2R)-(-)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二 L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸（一水物） R- 四氢萘甲酸 S- 四氢萘甲酸 L-(+)-酒石酸二异丙酯 (S)-2,3,4,5-四氢-2-氧代-3-氨基-1-叔丁基 D-(-)-酒石酸二异丙酯 62,4-二氯代-α-苯乙胺 L-(-)-二苯甲酰酒石酸（无水物） (1R,2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇 ;D-(+)-二苯甲酰酒石酸（无水物） (1S,2R)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇 L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸（无水物） S-(-)-四氢呋喃甲酸 D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸（无水物） R-(+)-四氢呋喃甲酸 ;L-(+)-酒石酸二甲酯 (1S,2S)-(-)-1，2-二苯基乙二胺 D-(-)-酒石酸二甲酯 (1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺 L-(+)-酒石酸二乙酯 L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸 ;D-(-)-酒石酸二乙酯 D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸 L-(-)-二苯甲酰酒石酸（一水物） [ Last edited by raypb on 2006-10-17 at 23:48 ] |
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