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清风亮

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[交流] 抗抑郁症药和抗精神病药新制剂

抑郁症是最常见的精神疾病，全球约有1.2亿人罹患此病。WHO预测至2020年抑郁症将是致伤残的主要原因。从2005年6月由中华医学会精神病学分会主办的亚洲精神科学高峰会（APNS）上获悉：目前中国抑郁症患者超过2 600万，但只有不到10%的患者接受了相关的药物治疗。抑郁症带给中国的总经济负担达到622亿元人民币。抗抑郁药销售额占中枢神经系统药物市场最大的份额，2004年全球销售额为159亿美元，据预测2011年会下降至135亿美元。
据世界卫生组织报道，双极性精神病是全世界六大精神疾病之一。据估计，美国一年患此病达200万例，约占18岁及其以上人口的1％。目前美国的双极性精神病治疗药的市场规模为19亿美元，预测2007年可增至24亿美元。
近年来，研究人员针对患者疾病的特点开发了疗效高、使用方便的各种释药系统，主要剂型有口腔速崩片，口服复方制剂，口服缓、控释制剂，储库型长效注射剂和透皮释药系统等。
  1 口腔速崩片

1.1  米氮平口腔速崩片
欧加农（Organong）公司开发的米氮平口腔速崩片（商品名：Remeron SolTab）15mg，30mg和45mg/片，用于治疗抑郁。本品是美国70亿美元抗抑郁药市场上首个口腔速崩片。与必需整片吞服的其它抗抑郁药片剂不同，Remeron SolTab置舌上30秒内崩解。可用水送服或无水吞咽、咀嚼或让其崩解后服用。
  Remeron SolTab是欧加农公司与西玛（Cima）公司合作开发的，米氮平采用了西玛公司的口溶( OraSolv )快速释药技术制成。Remeron SolTab适于治疗各年龄组抑郁患者。研究显示，该药可有效解除抑郁及其相关的焦虑、失眠和食欲减退等症状，是成年抑郁患者药物治疗的理想选择。本品成功的最重要因素是制剂服用方便，患者耐受性好而无诸如恶心、呕吐、头痛、出汗和性功能减退等SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）相关的症状。米氮平普通片已治疗患者逾500万例。该药很少与其它药物相互作用。采用独特的释药系统Remeron SolTab能增加脑内抗抑郁的去甲肾上腺素和5-羟色胺的有效浓度，而许多抗抑郁药仅增加5-羟色胺浓度。

1.2 氯氮平口腔速崩片
氯氮平为一新型的广谱抗精神病药，能选择性地阻断中脑边缘系统的多巴胺受体，有较强的抗精神病作用而锥体外系不良反应较少见，也不引起僵直反应。西玛公司与阿拉莫制药（Alamo Pharmaceutical）公司合作开发的氯氮平口腔速崩片(商品名：Fazaclo)，用于普通药物治疗无效的严重精神分裂症患者。本品有2种剂量规格：25 mg/片，100mg/片。
西玛公司采用其不需咀嚼和饮水可快速溶于口内的OraSolv ODT技术，为阿拉莫制药公司制备了氯氮平口腔速崩片。 Fazaclo成为第7个采用西玛公司OraSolv ODT技术生产的口腔速崩片，该技术逐渐增加了西玛公司在制药工业的知名度，增强了产品的竞争力和有益于患者的治疗。

1.3 奥氮平口腔速崩片
奥氮平为一选择性单胺抑制剂，对以下受体具有高度亲和力：5HT 2A/2C (Ki=4和11nmol/L)，D 1-4多巴胺 (Ki =11～31nmol/L)， M 1-5胆碱 (Ki =1.9～25nmol/L)， H1组胺 (Ki =7nmol/L)，和α1肾上腺素受体 (Ki =19nmol/L)。与 GABA A，BZD和β肾上腺素受体结合较弱(Ki >10 µmol/L)。
礼莱公司开发的奥氮平口腔速崩片（商品名：Zyprexa Velotab；Zyprexa Zydis），用于治疗精神分裂症，躁狂症。新制剂可快速分散于吐液或口水，使其更易吞咽，阻止患者将药物从口内吐出或藏于舌下。此新片剂生物利用度与原包衣片呈生物等效性，治疗费用稍大些。剂量规格：奥氮平5mg，10mg，15mg，20mg/片。
奥氮平吸收良好，口服后约6小时血药浓度达峰，但存在较严重的首过效应(40%)。3项生物等效性研究显示：奥氮平口腔速崩片5mg，10mg和20mg分别与奥氮平普通片5mg，5mg 2片，5mg 4片呈生物等效。

1.4 利培酮口腔速崩片
杨森公司子公司杨森-希拉克（Janssen-Cilag）公司开发的利培酮口腔速崩片（商品名：Risperdal Quicklet；Risperdal M-Tab）0.5mg，1mg和2mg/片，用于治疗精神病急性发作。
新一代抗精神病药利培酮的口腔速崩片，置舌上无需饮水数秒内即溶解。因它在口内溶解快，用药后几乎不可能再吐出药物，这对治疗精神病患者非常有利。专家认为：利培酮口腔速崩片特别适用于早期治疗精神病急性发作和不能吞咽普通片剂的儿童与老年患者，患者和医生都认为新制剂服用方便。本品与利培酮普通片呈生物利用等效性。Risperdal Quicklet的疗效和安全性可与利培酮普通片相媲美，因而可用于治疗相同的症状或用药剂量。
利培酮普通片已在全世界80多个国家里销售。根据各国批准，利培酮用于治疗精神分裂症、痴呆、既有躁狂又有抑郁发作的双相情感性精神病和破坏性行为疾病的急性躁狂等患者的行为和精神疾患。Risperdal Quicklet已在德国上市，可望不久将在其它国家面市。

1.5 氢溴酸西酞普兰口腔速崩片
氢溴酸西酞普兰的作用机制如同抗抑郁药推测的那样抑制中枢神经系统神经元对5-羟色胺的再摄取。西酞普兰的单剂和多剂药物动力学呈线形释药图，在10mg～60mg剂量范围内疗效与剂量成正比。西酞普兰主要在肝内生物转型，平均终末T1/2约35小时。一日1次给药，约在1周内达到稳态血浓度。
2005年12月，美国FDA批准拜维尔国际（Biovail Corporation International）公司的氢溴酸西酞普兰口腔速崩片（商品名：citalopram HBr）上市，用于治疗抑郁。氢溴酸西酞普兰极难溶于水，该公司采用Ceform技术制成了口腔速崩片，与商品名为 Celexad的西酞普兰普通片呈生物利用等效性。citalopram HBr剂量规格：10mg，20mg和40mg。
氢溴酸西酞普兰口腔速崩片抗抑郁的疗效是建立在符合DSM-Ⅲ或DSM-Ⅲ-R规定的成人（18～66岁）门诊患者的2项安慰剂对照研究（4～6周）。在第一项研究中，6周给予患者固定剂量的citalopram HBr 10mg，20mg，40mg和60mg/日，结果显示剂量在40mg和60mg/日时测得的汉密尔顿忧郁分级量表（HAMD）总分有效。此研究显示，剂量10mg和20mg/日的疗效不明显，而剂量60mg/日的疗效并不比40mg/日高。在第二项研究中，对85％符合忧郁症症状的患者4周安慰剂对照研究，初始剂量为20mg/日，随后逐渐增大剂量至80mg/日的最大耐受剂量。以citalopram HBr治疗的患者在HAMD总分显著高于安慰剂组。
在2项长期研究中，在初始6周或8周紧急治疗（在一项研究中固定剂量20mg或40mg/日；在另一项研究中剂量20mg～60mg/日灵活调节）治疗抑郁患者，随机继续给予氢溴酸西酞普兰口腔速崩片或安慰剂。在此两研究中，持续接受citalopram HBr治疗6个月患者的抑郁复发率显著低于安慰剂组。在固定剂量研究中，接受citalopram HBr 20mg或40mg/日患者抑郁复发率降低程度相近。

2 复方制剂

2.1 复方奥氮平/盐酸氟西汀胶囊
礼来公司的复方奥氮平/盐酸氟西汀胶囊（商品名：Symbyax），用于治疗双向性精神障碍引起的抑郁症发作。剂量规格有奥氮平/盐酸氟西汀：6mg/25mg，6mg/50mg，12mg/25mg，12mg/50mg。
尽管尚不知Symbyax的确切作用机制，但推测其激活3种单胺能神经传导系统（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）增强抗抑郁作用。动物研究支持了此观点：奥氮平/氟西汀合用显示，药物协同作用可增加在额页前部皮质产生去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的释放。
奥氮平系一与下列受体高亲和性的精神治疗药：5-羟色胺5HT2A/2C (分别为Ki=4和11 nM), 多巴胺 D1-4 (Ki=11 ～ 31 nM), 毒覃碱 M1-5 (Ki=1.9～25 nM), 组胺 H1 （Ki=7 nM）,肾上腺素α1受体 (Ki=19 nM)。奥氮平与GABAA、 BZD和β肾上腺素受体结合弱 (Ki>10 µM)。氟西汀是5-羟色胺介质抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺介质弱抑制剂。
单次口服氟西汀60mg或1日60mg用药8日使口服奥氮平片剂5mg后平均最大血药浓度增加（16％）。增加平均药-时曲线下面积，少量减少奥氮平表观清除率（16％）。在另一项研究中，服用奥氮平6mg或12mg（同时服用氟西汀25mg），同样减少表观清除率14％。此种减少反映生物利用度增加，终末T1/2不受影响，因而达到稳态血药浓度的时间不变。

3 口服缓、控释制剂

3.1 盐酸度洛西丁缓释胶囊
礼来公司的盐酸度洛西丁缓释胶囊（商品名：Cymbalta）系一口服的神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制药。本品适用于治疗严重的抑郁障碍患者：明显的和相对持续抑郁或几乎每日烦躁不安至少有 2 周，常干扰正常的生活。其症状至少包括下述 9 种中的 5 种：情绪抑郁，对平常活动失去兴趣，体重和（或）食欲显著改变，失眠或嗜睡，精神活动易激动或迟钝，乏力加重，负罪感或无价值感，思维减慢或注意力损伤，有自杀企图或念头。
Cymbalta的疗效是基于对18～83 岁严重抑郁障碍患者进行随机双盲安慰对照的4项固定剂量的研究结果。在两项研究中，患者一日1次随机给予 Cymbalta 60 mg（分别为n＝123，n＝128）或安慰剂（分别为n＝122，n＝139），服用9周。在第三项研究中，患者随机一日2次给予Cymbalta 20 mg或40mg（分别为n=86，n＝91）或安慰剂（n=89），服用8周。在第四项研究中，患者随机一日2次分别给予Cymbalta 40 mg或60mg（分别为n=95和n=93）或安慰剂（n=93），服用8周。4项研究结果均显示，Cymbalta 在测定的17项汉密尔顿忧郁分级量表 (HAMD-17) 改善总分超过安慰剂。
本品2005年在美国的销售额达5.70亿美元，较上一年增长926.7%。

3.2 卡马西平控释胶囊
希雷制药（Shire Pharmaceuticals）公司的卡马西平控释胶囊(商品名：Equetro，先前称为SPD417)，用于治疗既有躁狂又有抑郁发作的双极情感性精神病。
Equetro可显著减轻双极性精神病患者的躁狂症状。此外，在临床研究中以此药品治疗的患者显示体重无明显增加，血糖浓度也不升高，因而患者的耐受性好。本品含有3种不同释药速率小珠独特的控释系统，服药方便。有3种剂量规格：100 mg/粒，200 mg/粒和300mg/粒，是治疗双极性精神病患者的卡马西平有效制剂。
  在单一使用卡马西平控释胶囊治疗初始需住院患者的2项3周双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究中，对据第4版精神疾病诊断与统计手册（DSM-IV）确诊为双极性疾病443例18～76岁患者随机双盲以卡马西平控释胶囊或安慰剂治疗。结果显示，Equetro可显著降低青年躁狂分级量表总分和显著改善临床综合印象-严重度和临床综合印象-改善计分。而且，以Equetro治疗混合型患者的汉密尔顿忧郁分级量表总分也得到改善。
Equetro 持有的制剂专利至2011年到期，根据美国Hatch-Waxman法案届时将有3年的市场专卖权。

3.3 一日1次的盐酸安非他酮控释片
葛兰素史克公司的一日1次的盐酸安非他酮片（商品名：Wellbutrin XL），用于治疗18岁及其以上的成年人抑郁症。剂量规格：150mg/片，300mg/片。
  面对普通药物制剂市场的激烈竞争，葛兰素史克公司从拜维尔公司（Biovail）购买了控释制备技术。新制剂一日1次服药方便，可改善抑郁患者用药的顺应性，有助于医生对他们的治疗，而且性欲减退和体重增加等不良反应发生率低。本品2005年在美国的销售额为13.26亿美元，较上一年增长39.8%.
一日1次口服安非他酮控释片150mg 后约3小时血药浓度达峰。安非他酮与血浆蛋白有很高的结合性，并且被代谢为3种活性代谢产物。150mg单剂量的控释型安非他酮的平均消除T1/2约为21小时（±20%）。人口服C14标记的安非他酮200mg，约有87％和10%的口服剂量分别在尿和粪中回收到。本品不可与MAOI合用。安非他酮与影响细胞色素P450（CYP）2B6同功酶的药物（如邻甲基苯海拉明和环磷酰胺）之间有潜在相互作用的可能性。此外，安非他酮能抑制CY2D6同功酶的活性，而该酶参与了某些抗抑郁药（包括三环的抗抑郁药）、β-受体阻滞药、抗心率失常药和抗精神病药的代谢。因此建议安非他酮与这些药合并应用时应多加注意。
虽然尚无独立研究显示安非他酮控释片的抗抑郁疗效，但有研究显示在稳态条件下Wellbutrin XL与安非他酮普通片具有相似的生物利用度，即在原药和代谢物的吸收率和吸收程度等方面Wellbutrin XL 300mg一日1次的生物利用度与安非他酮普通片100mg一日3次相似。

3.4 一周1次的氟西汀控释胶囊
礼来公司的一周1次的抗抑郁药氟西汀90mg控释胶囊（商品名：Prozac Weekly）,用于长期治疗抑郁症。本品是首个一周1次的抗抑郁药制剂，它采用肠溶包衣来延缓氟西汀释放。此产品用于已使用过氟西汀普通片（商品名：Prozac）而需长期治疗控制症状的患者。本品采用装有4周用量的皮夹子型包装，每片含氟西汀90mg，而每日用药的氟西汀普通片为20mg。Prozac Weekly月用药总费用为63.00美元，而氟西汀普通片为71.26美元。
  经氟西汀普通片20mg治疗13周的501例抑郁患者，而后双盲随机服用Prozac Weekly、Prozac 20mg或安慰剂25周。结果显示，无论新制剂还是氟西汀普通制剂20mg的复发率均显著较安慰剂组低（分别为P=0.007和P=0.001）。

4 注射剂

4.1 奥氮平注射剂
礼来公司的奥氮平肌肉注射剂（商品名：Zyprexa IntraMuscular），用于快速控制精神分裂症和双极躁狂患者急性躁动可能引起的伤残。临床数据显示，本品可使医生快速和独立解除患者的急性发作，而不会像普通注射剂可能会造成伤残的副作用。Zyprexa IntraMuscular是治疗双极躁狂和精神分裂症急性发作的新制剂。
在3项随机双盲安慰剂对照研究中，评价了本品对控制精神分裂症患者（2项研究）和双极躁狂患者（1项研究）躁动的疗效。在这些研究中，包括采用PANSS EC等多种判断标准。采用这些判断标准，在所有研究中本品疗效在统计学上均优于安慰剂。以PANSS EC为主要疗效判断，注射本品10mg后第一时间测定点（15分钟或30分钟）的疗效显著优于安慰剂。
在2项精神分裂症躁动患者的研究中，以Zyprexa IntraMuscula与肌肉注射氟哌啶醇（商品名：Haldol）和安慰剂进行了比较研究。结果显示，本品与氟哌啶醇的疗效优于安慰剂。使用氟哌啶醇治疗的患者6.6％出现称作肌张力障碍的肌肉疼痛性收缩，而本品未出现。此外，肌肉注射氟哌啶醇明显出现包括震颤、肌肉痉挛、消化不良和视觉模糊等不良反应，而本品则无。

4.2 二周注射1次的利培酮长效注射剂
强生公司的二周注射1次的利培酮长效注射剂，商品名：Risperdal Consta。它采用阿尔科姆斯（Alkermes）公司的医药吸收技术（Medisorb  technology）制成，提高了疗效且减少了精神抑制药普通制剂的不良反应，有助于避免口服制剂常常漏服的不足之处。新制剂采用生物降解材料PLG对利培酮包微囊，混悬于水溶液中，肌肉注射。研究显示，微球在注射部位逐渐降解释出药物长时间维持治疗血药浓度。微囊聚合物吸收组织周围的水分，在酯键处水降解成乳酸和羟基乙酸两种天然存在的化合物，而后被人体排泄或进一步代谢成二氧化碳和水。
在一项研究中，对92例瑞典精神分裂症或分裂情感性疾病患者以本品平均治疗43个月（25～58个月）。治疗期间，患者就医次数较原先相同时间内就医次数减少23％（从136次减至104次，P＝0.014）；平均住院时间减少35％（从85.4日减至55.4日，P＝0.008）。以每个患者每年计，平均就医次数和住院时间分别减少38％（P＝0.004）和65％（P <0.000 1）。研究显示，采用利培酮长效注射剂较利培酮普通制剂平均每年每个患者可节省瑞典医疗保健体系费用约3 500～6 300欧元。

5 透皮释药系统
2006年2月，美国FDA批准百时美施贵宝公司与萨默塞特制药（Somerset Pharmaceuticals）公司、米兰（Mylan）和沃珍制药（Watson Pharmaceuticals）公司合作开发的司来吉兰透皮释药系统（商品名：Emsam）上市，是首个用于治疗成人严重的抑郁性障碍（MDD）的透皮贴片。本品采用米兰公司的技术制备的，临床研究显示可显著改善抑郁症状。初始剂量6mg/24h不需控制酪胺饮食，当剂量为9mg/24h和12mg/24h时需控制酪胺饮食。
本品可通过透皮释药24小时将药物直接和持续释至血液中。6周（n =176）和8周（n =265）2项对18～70岁初发和复发的MDD门诊成人患者的双盲安慰剂对照研究建立了Emsam解除抑郁症状的疗效。以17项汉密尔顿忧郁分级量表测定6周的研究显示，Emsam 6mg/24h剂量在改善抑郁症状显著优于安慰剂。在8周的研究中，严重的抑郁性障碍患者使用Emsam初始剂量6mg/24h或安慰剂，根据临床反应剂量增至9mg/24h或12mg/24h，28项HAM-D总分结果显示本品较安慰剂显著改善症状。新颖的抗抑郁释药系统Emsam显著解除抑郁症状显示安全和患者耐受性好。
在另一项研究中，符合严重抑郁DSM-IV条款的322例患者在初始10周开放式治疗期内，平均使用Emsam 6mg/24h约25日，而后为观察复发双盲随机给予相同剂量的Emsam（n＝159）或安慰剂（n＝163）。Emsam治疗组约52％和安慰剂组的52％患者在第12周停止治疗。在开放式治疗期第8、9和10周时，17项HAM-D计分<10。在双盲对照研究期，确定的复发：17项HAM-D计分≥14；CGI-S计分≥3（至少比基础值高2点）；符合严重抑郁DSM-IV条款2个连续随访间隔≥11日。此说明双盲对照研究期接受Emsam治疗的患者抑郁复发较安慰剂组显著延长。

载自----抗抑郁症药和抗精神病药新制剂

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