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ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH 三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量- M4Q 模块2：质量概述 模块3： 质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH 的三个践约方欧盟，日本和美国采用 。 |
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欧洲药品注册知识简介--1
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随着加入世贸组织和世界经济一体化进程的加快，我国民族医药产业就要面对一个新的课题――走出国门参与国际竞争，这既是机会也有风险存在。 既往原料药出口的经验教训很多，类似汉姆、凯华这种国外（或国外背景）公司利用我们不熟悉外部情况又急于出口的心理，以很小的代价就得到证书持有人、贸易代理权等很大价值的权益，在早期的COS证书和FDA认证通过中绝大多数权利被代理公司把持，国内生产企业只是为他人做嫁衣得到微不足道的一点利润，完全没有市场的主动权且还有技术机密无法保证的风险。 现在企业的自主意识得到很大提高，但信息不明了、理解混乱的情况仍然没得到改善，特别是后来介入的咨询公司因为出发点不一样也都说法不一，这让企业更是无法判断。 所以现在国内企业迫切需要一个权威的声音，需要与国外法规当局直接接触，鉴于此，中国药学会与FDA、COS专业咨询机构北京康利华咨询服务有限公司在11月举办了欧洲药品（COS / CEP、EDMF、GENERIC）国际研讨会，邀请EDQM官员，Q7A核心专家等参与研讨培训，国内70多家企业近百名代表参加了研讨学习。在为期三天的会议中，专家们介绍的欧盟药品注册知识覆盖面广，内容丰富，经过一番整理，现作一简单的介绍。 一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介 随着加入WTO和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内企业逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。因此更多地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及COS证书的要求，成为很多企业的迫切需要。 欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。 EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。 与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是45个成员国，不久将变成46个），这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。 1、这种合作通常基于以下几个方面： A、 国际协商会议（由欧盟和32个欧洲成员国签署的欧洲药典协定） 共同体法（欧盟法规和解释） 其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）； B、 自发的技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国法规之间的融合。 2、有关合作已经在以下领域开展： A、 欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论）； B、 欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商； C、 官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前包括了来自近40个国家的100多个合作实验室。OMCL促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得相同质量的药品。 二、欧洲药典适应性证书（COS / CEP） 1、简介 欧洲药典适应性证书COS——certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。又称CEP证书。是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。它是随着欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于1992年出现的，其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作，促进欧洲药品市场的一体化进程。与美国FDA对原料药品要求的药物管理档案（DMF）相比，欧洲COS证书申请文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书，生产商需要提交一份详细的档案，其中可能含有机密资料。此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论，及证书上所列出的必要方法，能够检查药物原料和辅料是否适用于药品的生产，也就是说，从这一特定方法（包括原材料）生产的药物中的所有可能杂质和污染都能够由有关专论的要求完全控制。 欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分表决通过的AP-CSP(93)4号决议而产生的。COS证书的目的是评估和判断使用欧洲药典专论控制原料药的化学纯度、微生物品质和TSE（Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 传播性动物海绵状脑病体）风险的适用性。 这一程序显示了各部门之间典型的合作关系，如CHMP（人用药委员会）,CVMP（兽用药委员会）和 欧洲药典委员会，这些部门在指导工业界的同时,共同努力寻找实用的解决方案，并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量保证。证书管理处已经明确表示：对于已有欧洲药典标准的原料药生产商，应选用COS证书程序。 由欧洲药典委员会官员、CHMP/CVMP联合工作组、CHMP生物技术工作组、CVMP免疫产品工作组、草药产品工作组和欧盟委员会代表、EMEA、EDQM等共同组成的指导委员会，在实施COS程序时贯彻了磋商、协调和合作的原则，指导委员会每年举行一次会议，以保持有关许可、药典和适用性证书政策的连贯性。 除了负责政策方针的指导委员会，EDQM还针对化学物质和TSE风险物质分别设立了两个技术顾问团，由文件审查专家组成。顾问团主要负责处理证书申请文件审查员提出的任何技术或科学问题。 截止到2004年3月底，EDQM共颁发COS证书1520份，其中有关化学药品的证书970份，占63.8%需做TSE风险评估的生物原料证书430件，占28.28％，两者兼有的（即需要做TSE风险评估的化学药品）43件，占2.82%，被撤销的证书75件，占4.93%，实际有效的证书总数为1445件。中国只有24家制药企业的45件COS证书，撤销2件，实际有效的COS证书为43件，仅占全球颁发证书总额的2.97%，全部集中在化学药品。 2、COS证书的适用范围 COS证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质： —合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）； —通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经过传统方法 或r-DNA技术修饰； —具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请COS证书或进行 TSE危险性评估，也可两项共同申请）。 COS证书不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。 3、COS证书产生的背景、发展与现状 由于有着众多的人口及发达的经济，欧洲是世界上巨大的药品消耗地区，同时也是向外输出药物制剂的最大地区。与美国一样，出于对自身资源和环保的考虑，决大多数欧洲国家严格控制原料药的生产规模。欧洲制药工业发达而且历史悠久，集中了很多世界主要跨国制药企业，成为世界上向外输出药品制剂最多的地区。随着欧洲逐渐一体化，欧盟版图不断扩大,作为一个整体，它正成为世界上最大的原料药进口市场之一，也是我国众多原料药生产厂家的重要目标市场。 由于欧洲国家一般较小，经济市场一体化一直是大势所趋, 进程在不断加速。早在1964年，欧盟就成立了统一的公共卫生委员会（Public Health Committee）和欧洲药典委员会(Committee of European Pharmacopoeia)，颁布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲药典。欧洲药典委员会也由最初的八个成员国发展到现在三十一个成员国，包括：奥地利、比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等，基本上涵盖了欧洲的主要国家。在公共卫生委员会和欧洲药典委员会的协调和规范下，近几年欧洲的医药管理体制和法规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。 1995年阿姆斯特丹条约（Treaty of Amsterdam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评审机构——欧洲药物评审局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）。EMEA将制剂药品上市的核准（Marketing Authorization）程序分成两种，即"集中申请"和"互认申请"。这两种申请的目的就是为了消除各成员国之间的上市核准结果互不承认现象，减少有关当局和生产企业的重复性工作，消除成员国之间的药品贸易障碍，促进市场的一体化。这两种申请程序的结果是：一个药品的上市申请一旦获得批准，将自动或通过一定程序在欧盟所有的成员国上市。 4、获得COS证书的程序 a． 生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用，并将完成的申请表格和药物档案（Dossier）一并递交给欧洲药物质量理事会（EDQM）的认证秘书处。 b． 认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排评审。评审由认证秘书处指定的评审委员小组（必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完成，以给出是否可以颁发COS证书的结论。 c． 结果通知：认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发COS证书的结论告之申请人。 5、COS证书的修订 a、 与第五版欧洲药典（2004年6月出版发行）相关的修订 COS证书是证明对已生效的欧洲药典的专论或总论的适应性，因此必要时应该根据药典增补本或新版药典的要求进行相应的修订。基于欧洲药典第五版的内容，EDQM将会对已授予证书进行必要的修订。证书持有人有责任向该原料药的使用商提供修订的证书；而上市许可的持有人有责任向许可机构提交相应的修订申请文件。 有关修订程序的具体内容将在近期公布，基本要求如下： ――COS证书将会根据当前版本的药典和相关增补加以更新，并使用新的标识和证书纸； ――修订所有EDQM颁发的适用于欧洲药典第四版规定化学纯度和微生物品质的证书； ――欧洲药典第五版将于2005年1月1日开始生效。在新版药典的第XV-XIX页列出了所有新的、修订的、更正的和删除内容的总结，这些内容也可以在EDQM的网站中找到。证书持有人有责任更新所涉及物质的质量标准和检验方法，并且向EDQM提交相关信息以修订和更新已有的COS证书。关于COS证书修订的详细要求EDQM将会直接联系相关的证书持有人。 b、 与变化有关的修订 对于证书申请文件中所描述信息的任何变化，证书持有人应及时通知EDQM，通过递交申请表和其它必要的文件，证明符合现有的法规指南。 三、EDMF文件简介 1、定义 欧洲药物管理档案（EDMF，即 European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。又称原料药主文件档案（ASMF）。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。 |
8楼2006-08-16 21:41:11
关于COS的常见问题
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1． 在欧盟范围内销售原料药是否必须要有COS 证书？ 答：不是。 法律上并没有要求在欧洲销售原料药一定要有COS 证书，但任一种用于制剂生产的原料药必须符合一定的质量标准，如欧洲药典标准。COS证书的作用在于说明相关原料药的质量根据欧洲药典质量标准得到了很好的控制。若供应商持有相关原料药的COS证书，则他可以向制药企业客户及药品管理部门证明原料药的质量。 COS证书的复印件足以代替药品上市申请文件中的质量部分或EDMF。 需要注意的是，药品管理部门会要求提供药品上市申请文件中要有的，但COS文件中未包含的内容，如功能性试验，消毒方法的验证及稳定性资料等。 COS证书还可以代替TSE风险评估方面的资料。 总之，COS证书的申请是自愿的，它是由欧洲药品质量评审中心（EDQM）进行集中评审的，并被欧洲药典委员会的所有成员国认可。 2． 在申请COS证书时，相关的药典的个论必须处于什么状态？ 答：只要药典个论或其相应的修订一经欧洲药典委员会采用，就可以马上提交申请。这也意味着在相关的药典个论正式发布之前就可以申请COS证书。 3． 应如何来准备专家报告（Expert report）? 答：应根据the Notice to Applicants for Medicinal Products for human use (Vol. 2B 2000 Edition)中的规定来准备专家报告。 4． 专家报告应该包含些什么内容？ 答：化学纯度评估：这是申请文件中最重要的一部分，也是对申请文件进行的一个重要评估。重点在于评估药典个论是否很好地控制了相关原料药的质量，是否很好地控制了所列举的潜在杂质，及所用的替代分析方法是否合适。需要特别注意的是，必须给出合理的理由才能省略杂质部分实验。（也就是从未检出过这个杂质，或根据合成工艺不可能存在这个杂质。） TSE 风险评估：专家报告应该要讨论系统将TSE风险降到最低的能力。这部分内容可以参考欧洲药典总则5.2.8。 5． 必须由谁来写专家报告？生产厂家的资格人员是否可以作为专家？ 答：专家必须有必要的技术资格和专业资格。必须提供专家的简历，特别是专家在这方面的经验。必须要说明专家和申请者之间的职业关系。对专家是否来自生产厂家并没有限制。 6． 含添加剂的原料药必须处于什么状态？ 答：对于含添加剂的原料药，必须要有欧洲药典个论允许这些成分存在并且不能影响药典标准中所规定的试验的进行。在证书中会标明添加剂的名称，控制这些添加剂的实验方法。如果同一种原料药既有含有这些添加剂的，也有未含这些添加剂的，则申请者可以分别提交申请文件，从而分别获得COS证书。 7． 如果同一原料药在多种规格，应如何来处理？ 答：如果多种规格之间只是物理性质的不同，如紧密度不同，粒径不同，或者不同的晶型（必须是药典中未限制仅为一种晶型的原料药），生产者既可以只申请一个证书也可以申请多个证书。具体情况如下： 只申请一个证书：那么文件中必须说明不同规格都符合欧洲药典标准，并有相同的杂质情况。对不同规格的合成过程都要有详细的描述，并提供批分析报告。那么所颁发的证书中就会以副标题的形式列出每个不同的规格。 分别申请证书：在这种情况下，每个规格都应单独提交文件。COS证书上会以小标题的形式的标出特殊的规格。 8． 厂家是否必须做完COS所提及的所有试验，是否可以省去一部分试验？ 答：COS证书并不能代替每批的分析报告单。具体的试验要求见欧洲药典第四版第一章“General Notices”中的第一节“General Statements”，这个说明也同样适用于COS中包括的附加实验。 “只有符合药典个论中的每个要求，才能说具有药典质量。但这并不是说药典中规定的每个检测项目都是必不可少的，前提是厂家在产品出厂以前可以说明质量符合药典标准。通过工艺验证，和过程控制的数据，厂家可能可以确信产品符合药典质量要求。 9． COS文件应该采用什么样的格式？ 答：因为一直以来都没有特殊的格式要求，因此可以采用CTD格式。但自2003年以后就必须正式采用CTD格式。 10． 什么时候必须提交样品？ 答：在提交每个新的申请时，都必须提交样品。在提交五年更新申请时，也必须提交样品。 |
2楼2006-08-16 21:34:49
欧盟医药市场与COS证书
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中国已经加入WTO，这必将迫使我国的医药贸易与国际接轨，接受并遵循国际贸易的“游戏规则”。另一方面，由于贸易的一体化，已不再有传统意义上的“国内”“国际”市场之分，国内市场也是国际市场的一部分。因此，产品进入国际市场已成为“入世”以后企业能否立足的重要条件。 由于历史的原因，中国的制剂药品进入国际市场时所面临的困难要比原料药大得多。相反，中国的传统大宗原料药在国际原料药市场上却有着较大的竞争能力，这是“入世”以后中国原料药企业所拥有的不可多得的优势。 事实上，欧盟医药市场是最不容忽视的国际医药市场之一。欧盟（European Union简称EU）共有十五个成员国，外加挪威、爱尔兰和列支敦士登三国组成欧洲经济区（European Economic Area,简称EEA）。欧盟有大约3亿人的直接消费人口，欧洲还是世界上向外输出药品制剂的最大地区。和美国一样，出于对资源和环保的考虑，决大多数成员国严格控制原料药的生产规模，这就使欧盟成为最大的原料药进口市场之一。据报道，1999-2000年，欧盟所消费的原料药的60%采购自中国大陆和香港。 特别值得注意的是，随着欧洲经济一体化，近几年欧洲的医药管理体制及法规也发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。 1995年阿姆斯特丹条约（Treaty of Amstedam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评价机构EMEA。EMEA将药品上市核准（Marketing Authorisation）程序分成两种，即“集中申请”和“互认申请”。这两种申请都是为消除成员国之间的上市核准结果互不承认现象，以消除成员国之间的药品贸易障碍。这两种申请程序用一句话概括就是：一个药品无论通过哪一个申请程序获得批准，所有的成员国都必须承认这种核准结果，并允许该药品在本国上市。这种互认程序于1998年1月强制生效。 对于在欧盟成员国以外的国家生产的原料药，要想获得许可进入欧洲市场，原料药生产商首先要向欧洲用户提供上市申请所需要的支持性文件，即“欧洲药物档案（European Drug Master File， EDMF）”，供欧洲用户上市申请时使用。EDMF程序决定了原料药生产商必须向每一个用户提供EDMF，而且欧盟药管部门也不向生产商颁发任何的证明性文件。根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共卫生委员会AP－CSP（99）4决议，由欧洲药典委员会的27个成员国启动了一个新的证书程序，即“欧洲药典适用性证书（Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia, 即COS 或CEP）”，规定，只要申请人获得了证书，原料药生产商只需向欧洲客户出示并提供复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在27个成员国中的任一国上市。 EDMF和COS证书的申请文件的编写有严格的要求，申请与注册过程复杂而专业。但与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲药物档案则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说EDMF或COS申请文件的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。 值得注意的是，1997年9月瑞士日内瓦原料药国际协调会议（ICH for API)以后，参会有关各方致力于在以后的国际医药贸易中达成统一的技术标准，最大限度地消除非关税的技术贸易壁垒。这次会议的最大成果之一是1998年3月由美国FDA牵头，起草了统一的“原料药GMP实施指南”，即“GMP Guide for API”。特别是1999年秋，欧盟和美国达成了原料药的GMP互认协议（MRA），双方同意协议生效后，在原料药的贸易过程中，相互承认对方的GMP认证结果。由于该协议目前处于3年的过度期中，因此，近两年应该是向欧洲提出申请进入欧洲市场的最好时机。因为，MRA协议正式生效以后，欧盟国家也会向美国一样，除了要求申请人提交DMF以外，还要接受GMP符合性现场检查。 |
3楼2006-08-16 21:35:27
欧洲药典适用性证书(COS)
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欧洲药典适用性证书(COS, Certificate of Suitability), 是由欧洲药典委员会颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关各论描述的方法严格控制的, 其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。 COS证书在欧洲药典委员会的二十八个成员国内得到承认，它与欧洲药物管理档案,即（EDMF，European Drug Master File）在程序和作用上相类似但又有不同： 1． 两者都是一种支持性材料，用于支持使用该原料药的制剂产品在成员国的上市申请（MAA）； 2． 两者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，是其它国家原料药品进入28个欧洲药典委员会成员国的市场必需提交的文件； 3． COS和EDMF都可作为原料药进入欧洲市场的申请程序，可任选其一，没有必要重复申请； 4． COS与EDMF的主要不同是COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必需与使用该原料药的制剂的上市申请（MAA）同时进行。也就是说，COS 的申请不需要事先找到欧洲代理商，而EDMF的申请就必需事先找到使用该原料药的欧洲代理商； 5． COS 是一个证书，而EDMF只给一个参考号（Reference No.）。 申请COS的基本程序： 1． 按照有关当局的要求编写合格的文档（即Dossier）； 2． 填写申请表格； 3． 通过银行向有关机构汇去有关费用，并递交上申请表格和所需的文档； 4． 有关当局接到递交后，经对资料评审合格后，颁发COS证书。 |
4楼2006-08-16 21:36:09