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ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH 三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量- M4Q 模块2：质量概述 模块3： 质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH 的三个践约方欧盟，日本和美国采用 。 |
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欧盟医药市场与COS证书
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中国已经加入WTO，这必将迫使我国的医药贸易与国际接轨，接受并遵循国际贸易的“游戏规则”。另一方面，由于贸易的一体化，已不再有传统意义上的“国内”“国际”市场之分，国内市场也是国际市场的一部分。因此，产品进入国际市场已成为“入世”以后企业能否立足的重要条件。 由于历史的原因，中国的制剂药品进入国际市场时所面临的困难要比原料药大得多。相反，中国的传统大宗原料药在国际原料药市场上却有着较大的竞争能力，这是“入世”以后中国原料药企业所拥有的不可多得的优势。 事实上，欧盟医药市场是最不容忽视的国际医药市场之一。欧盟（European Union简称EU）共有十五个成员国，外加挪威、爱尔兰和列支敦士登三国组成欧洲经济区（European Economic Area,简称EEA）。欧盟有大约3亿人的直接消费人口，欧洲还是世界上向外输出药品制剂的最大地区。和美国一样，出于对资源和环保的考虑，决大多数成员国严格控制原料药的生产规模，这就使欧盟成为最大的原料药进口市场之一。据报道，1999-2000年，欧盟所消费的原料药的60%采购自中国大陆和香港。 特别值得注意的是，随着欧洲经济一体化，近几年欧洲的医药管理体制及法规也发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。 1995年阿姆斯特丹条约（Treaty of Amstedam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评价机构EMEA。EMEA将药品上市核准（Marketing Authorisation）程序分成两种，即“集中申请”和“互认申请”。这两种申请都是为消除成员国之间的上市核准结果互不承认现象，以消除成员国之间的药品贸易障碍。这两种申请程序用一句话概括就是：一个药品无论通过哪一个申请程序获得批准，所有的成员国都必须承认这种核准结果，并允许该药品在本国上市。这种互认程序于1998年1月强制生效。 对于在欧盟成员国以外的国家生产的原料药，要想获得许可进入欧洲市场，原料药生产商首先要向欧洲用户提供上市申请所需要的支持性文件，即“欧洲药物档案（European Drug Master File， EDMF）”，供欧洲用户上市申请时使用。EDMF程序决定了原料药生产商必须向每一个用户提供EDMF，而且欧盟药管部门也不向生产商颁发任何的证明性文件。根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共卫生委员会AP－CSP（99）4决议，由欧洲药典委员会的27个成员国启动了一个新的证书程序，即“欧洲药典适用性证书（Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia, 即COS 或CEP）”，规定，只要申请人获得了证书，原料药生产商只需向欧洲客户出示并提供复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在27个成员国中的任一国上市。 EDMF和COS证书的申请文件的编写有严格的要求，申请与注册过程复杂而专业。但与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲药物档案则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说EDMF或COS申请文件的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。 值得注意的是，1997年9月瑞士日内瓦原料药国际协调会议（ICH for API)以后，参会有关各方致力于在以后的国际医药贸易中达成统一的技术标准，最大限度地消除非关税的技术贸易壁垒。这次会议的最大成果之一是1998年3月由美国FDA牵头，起草了统一的“原料药GMP实施指南”，即“GMP Guide for API”。特别是1999年秋，欧盟和美国达成了原料药的GMP互认协议（MRA），双方同意协议生效后，在原料药的贸易过程中，相互承认对方的GMP认证结果。由于该协议目前处于3年的过度期中，因此，近两年应该是向欧洲提出申请进入欧洲市场的最好时机。因为，MRA协议正式生效以后，欧盟国家也会向美国一样，除了要求申请人提交DMF以外，还要接受GMP符合性现场检查。 |
3楼2006-08-16 21:35:27
关于COS的常见问题
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1． 在欧盟范围内销售原料药是否必须要有COS 证书？ 答：不是。 法律上并没有要求在欧洲销售原料药一定要有COS 证书，但任一种用于制剂生产的原料药必须符合一定的质量标准，如欧洲药典标准。COS证书的作用在于说明相关原料药的质量根据欧洲药典质量标准得到了很好的控制。若供应商持有相关原料药的COS证书，则他可以向制药企业客户及药品管理部门证明原料药的质量。 COS证书的复印件足以代替药品上市申请文件中的质量部分或EDMF。 需要注意的是，药品管理部门会要求提供药品上市申请文件中要有的，但COS文件中未包含的内容，如功能性试验，消毒方法的验证及稳定性资料等。 COS证书还可以代替TSE风险评估方面的资料。 总之，COS证书的申请是自愿的，它是由欧洲药品质量评审中心（EDQM）进行集中评审的，并被欧洲药典委员会的所有成员国认可。 2． 在申请COS证书时，相关的药典的个论必须处于什么状态？ 答：只要药典个论或其相应的修订一经欧洲药典委员会采用，就可以马上提交申请。这也意味着在相关的药典个论正式发布之前就可以申请COS证书。 3． 应如何来准备专家报告（Expert report）? 答：应根据the Notice to Applicants for Medicinal Products for human use (Vol. 2B 2000 Edition)中的规定来准备专家报告。 4． 专家报告应该包含些什么内容？ 答：化学纯度评估：这是申请文件中最重要的一部分，也是对申请文件进行的一个重要评估。重点在于评估药典个论是否很好地控制了相关原料药的质量，是否很好地控制了所列举的潜在杂质，及所用的替代分析方法是否合适。需要特别注意的是，必须给出合理的理由才能省略杂质部分实验。（也就是从未检出过这个杂质，或根据合成工艺不可能存在这个杂质。） TSE 风险评估：专家报告应该要讨论系统将TSE风险降到最低的能力。这部分内容可以参考欧洲药典总则5.2.8。 5． 必须由谁来写专家报告？生产厂家的资格人员是否可以作为专家？ 答：专家必须有必要的技术资格和专业资格。必须提供专家的简历，特别是专家在这方面的经验。必须要说明专家和申请者之间的职业关系。对专家是否来自生产厂家并没有限制。 6． 含添加剂的原料药必须处于什么状态？ 答：对于含添加剂的原料药，必须要有欧洲药典个论允许这些成分存在并且不能影响药典标准中所规定的试验的进行。在证书中会标明添加剂的名称，控制这些添加剂的实验方法。如果同一种原料药既有含有这些添加剂的，也有未含这些添加剂的，则申请者可以分别提交申请文件，从而分别获得COS证书。 7． 如果同一原料药在多种规格，应如何来处理？ 答：如果多种规格之间只是物理性质的不同，如紧密度不同，粒径不同，或者不同的晶型（必须是药典中未限制仅为一种晶型的原料药），生产者既可以只申请一个证书也可以申请多个证书。具体情况如下： 只申请一个证书：那么文件中必须说明不同规格都符合欧洲药典标准，并有相同的杂质情况。对不同规格的合成过程都要有详细的描述，并提供批分析报告。那么所颁发的证书中就会以副标题的形式列出每个不同的规格。 分别申请证书：在这种情况下，每个规格都应单独提交文件。COS证书上会以小标题的形式的标出特殊的规格。 8． 厂家是否必须做完COS所提及的所有试验，是否可以省去一部分试验？ 答：COS证书并不能代替每批的分析报告单。具体的试验要求见欧洲药典第四版第一章“General Notices”中的第一节“General Statements”，这个说明也同样适用于COS中包括的附加实验。 “只有符合药典个论中的每个要求，才能说具有药典质量。但这并不是说药典中规定的每个检测项目都是必不可少的，前提是厂家在产品出厂以前可以说明质量符合药典标准。通过工艺验证，和过程控制的数据，厂家可能可以确信产品符合药典质量要求。 9． COS文件应该采用什么样的格式？ 答：因为一直以来都没有特殊的格式要求，因此可以采用CTD格式。但自2003年以后就必须正式采用CTD格式。 10． 什么时候必须提交样品？ 答：在提交每个新的申请时，都必须提交样品。在提交五年更新申请时，也必须提交样品。 |
2楼2006-08-16 21:34:49
欧洲药典适用性证书(COS)
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欧洲药典适用性证书(COS, Certificate of Suitability), 是由欧洲药典委员会颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关各论描述的方法严格控制的, 其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。 COS证书在欧洲药典委员会的二十八个成员国内得到承认，它与欧洲药物管理档案,即（EDMF，European Drug Master File）在程序和作用上相类似但又有不同： 1． 两者都是一种支持性材料，用于支持使用该原料药的制剂产品在成员国的上市申请（MAA）； 2． 两者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，是其它国家原料药品进入28个欧洲药典委员会成员国的市场必需提交的文件； 3． COS和EDMF都可作为原料药进入欧洲市场的申请程序，可任选其一，没有必要重复申请； 4． COS与EDMF的主要不同是COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必需与使用该原料药的制剂的上市申请（MAA）同时进行。也就是说，COS 的申请不需要事先找到欧洲代理商，而EDMF的申请就必需事先找到使用该原料药的欧洲代理商； 5． COS 是一个证书，而EDMF只给一个参考号（Reference No.）。 申请COS的基本程序： 1． 按照有关当局的要求编写合格的文档（即Dossier）； 2． 填写申请表格； 3． 通过银行向有关机构汇去有关费用，并递交上申请表格和所需的文档； 4． 有关当局接到递交后，经对资料评审合格后，颁发COS证书。 |
4楼2006-08-16 21:36:09
欧洲药典委员会及其COS
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欧洲药典委员会以协调欧洲药典的操作为目的,由二十六国组成, 奥地利、比利时、波斯尼亚黑塞哥伟那、克罗地亚、塞普路斯、捷克、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克、斯洛文利亚、西班牙、瑞典、瑞士、马其顿、土耳其、英国和欧共体。 欧洲药物质量理事会认证秘书处给予适应性证明书（COS），用以证明原料药生产商生产的产品的质量是以欧洲药典专论适当控制的。 要取得此证书，生产商需要提交一详细的档案，其中可能含有机密资料，此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论，能够检查药物原料和辅料是否适用于人用药品的生产，也就是说，从这一特殊方法（包括原材料）生产的药品的所有可能杂质和污染能够由有关专论的要求来完全控制。 |
5楼2006-08-16 21:36:56
