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wms65352003银虫 (小有名气)
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病毒性肝炎与重型再生障碍性贫血关系的临床研究
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探讨病毒性肝炎与重型再生障碍性贫血（SAA）的关系、SAA并发病毒性肝炎的临床特点、疗效、预后。方法 观察51例SAA（12例为肝炎相关再生障碍性贫血，12例为乙型肝炎并发重型再生障碍性贫血，8例为SAA并发丙型肝炎，19例为曾感染乙型肝炎，现为恢复期患者合并重型再生障碍性贫血。）的临床表现、血常规、骨髓象、病毒血清学检测、肝功能检测、T淋巴细胞免疫、疗效、预后特点。结果 4组患者治疗前血常规、骨髓象、成分输血量等无明显差异；12例肝炎相关再生障碍性贫血(HAAA)中11例（91.7%）甲、乙、丙病毒检查是阴性的，只有1例(8.3%)患者乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）阳性；HBsAg可出现在SAA发病之前或之后；丙肝抗体大多（75%）出现在SAA诊断、治疗之后；HAAA患者有11例(91.7%)在急性黄疸型肝炎后两转氨酶水平明显下降时发生再障，HAAA患者急性黄疸型肝炎时ALT、AST最高值分别与发生SAA时ALT、AST值比较，差异有显著性；肝炎组患者肝功能异常比例(71.88%）明显高于乙肝抗体阳性组(42.11%)； HAAA组CD4＋比例显著低于乙肝组； HAAA组CD8＋ 百分比均显著高于乙肝组、丙肝组、乙肝抗体阳性组；HAAA组CD4+/CD8+显著低于乙肝组、乙肝抗体阳性组；治疗后6个月内， HAAA组早期感染率（83.33%）显著高于组IV（47.37%）（P＜0.05），HAAA组感染相关死亡率（66.67%）显著高于组IV（15.79%）（P＜0.01）；治疗后2年，HAAA组治疗有效率显著低于乙肝抗体阳性组（P＜0.05）；HAAA组的2年生存率明显低于乙肝组及乙肝抗体阳性组（P＜0.05, P<0.05）。结论 大多数HAAA可能由非甲、非乙、非丙型肝炎病毒所引起，并有T淋巴细胞免疫异常，预后较差；部分SAA在慢性肝炎基础上发病，生存期可长达数年，预后较好；丙型肝炎大多（87.5%）出现在SAA诊断、治疗之后，可能与血制品的输注有关。 SAA发病急、病死率高，病因多种多样。自1955年lorenz[1]首例报告再障发生在病毒性肝炎之后，肝炎和再障的发病关系日益受到重视。HAAA是发生在急性肝炎后的再生障碍性贫血[2]，它与何种肝炎病毒相关联，至今尚未明确。为了描述HAAA以及SAA并发病毒性肝炎等疾病的特征，评价它对免疫抑制治疗的反应。我们对51例曾感染或正感染肝炎病毒的SAA患者的临床特征和预后进行了总结，现将结果报告如下。 病例和方法 1 病例 51例SAA患者来自我院1991年1月-2003年12月住院患者，其中男37例，女14例，年龄 8-56岁，中位年龄21岁；按国内标准[3]诊断SAA-I型40例、SAA-II型10例、AA-PNH综合征1例。病毒性肝炎的诊断标准按照文献[4]标准。51例患者中有12例为肝炎相关再生障碍性贫血(组I，HAAA，发生在急性黄疸型肝炎后6个月以内)，12例为乙型肝炎(组II，乙肝表面抗原阳性)并发重型再生障碍性贫血，8例为SAA并发丙型肝炎（组III），19例为曾感染乙型肝炎，现为恢复期患者合并重型再生障碍性贫血（组IV）。 2 临床资料 记录所有SAA患者治疗前血常规、骨髓象以及输注红细胞量和血小板量。所有SAA患者入院时都采用ELISA法进行甲肝、乙肝、丙肝病毒血清学检测。丙氨酸转氨酶(ALT)检测采用赖氏法，>40U为异常。检测患者的细胞因子，T细胞亚群等免疫特征。 3 治疗方案 基本治疗、IST 及HGFs方案同参考文献[5] 组I有4例患者使用ATG，组II有4例患者使用ATG，组III有3例患者使用ALG、1例患者使用ATG，组IV有7例患者使用ATG。 4 随访观察项目 观察各组患者治疗后6个月的感染率及死亡率，治疗后3, 6, 12, 24个月和末次随访的生存率、疗效。 5 诊断及判断疗效标准 按现行的全国统一标准[1]确定诊断和判断疗效。 6 统计学处理 样本间均数比较用t检验，自身比较用配对T检验，多样本均数间比较用方差分析，四格表资料用x2检验，生存率比较用Kaplan-Meier 评估法(采用SPSS10.0软件包) 结果 1 临床特点 各组患者治疗前特点如表(表1)。组I的外周血中性粒细胞绝对数、骨髓粒系、红系比例、均较其它各组低，红细胞输注量较其它各组高，但4组患者之间比较，差异无显著性，可能与病例数太少有关。 表1 各组患者治疗前的临床情况 外周血常规 骨髓象 成分输血量 组别 例数 年龄 (岁) 性别 (男/女) SAA分型(I/II) Ret (×109/L) ANC (×109/L) 粒系 红系 巨核细胞 (个/片) RBC (mL/月) BPC (u/月) 组I 12 21(13-47) 11/1 11/1 10.80 0.2 0.08 0.048 0 1200 96 组II 12 20(15-44) 9/3 9/3 5.48 0.448 0.175 0.55 1.0 800 64 组III 8 33(17-45) 5/3 5/3 9.82 1.252 0.288 0.143 1.0 800 106 组IV 19 20(8-56) 7/12 7/12 11.92 0.336 0.135 0.045 0 700 64 注：组I为急性黄疸型肝炎组，组II为HBsAg阳性组，组III为丙肝阳性组，组IV为乙肝抗体阳性组。血常规、骨髓象和成分输血量均为中位数 2 病毒血清学检测分析： 2. 1 12例HAAA在再障发病6个月内均有急性黄疸型肝炎病史。肝炎再障间隔时间为7-150天，中位时间为52.5天。其中11例（91.7%）甲、乙、丙病毒检查是阴性的，只有1例(8.3%)患者HBsAg、HBeAg阳性。还有1例(8.3%)患者在诊断并治疗HAAA过程中给予了输血，治疗8个月后出现丙肝抗体阳性。其余病毒标记见表2 2. 2 12例HBsAg持续阳性患者在再障发病前1年内均无急性黄疸型肝炎病史，12例HBsAg持续阳性患者中有5例（41.7%）并HBeAg阳性。有5例（41.7%）在SAA诊断前有长期HBsAg阳性史，中位时间为9年，4年-15年。其它7例(58.3%)患者无明显的乙肝感染病史， 4例(33.3%)仅因再障就诊时发现HBsAg阳性，其中1例(8.3%)在治疗再障过程中并发丙肝阳性；3例(25%)在诊断再障时HBsAg阴性，在治疗再障过程中出现HBsAg阳性，其中1例（8.3%）并发丙肝阳性。 表2 12例HAAA 病原学检测情况 例号 甲型 乙型 丙型 HIV 抗HAV IgM HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc 抗HBcIgM 抗HCV 抗HIV 1 – – – – – – – – – 2 – – + – – – – – – 3 – – + – – – – – – 4 – – + – – – – – – 5 – + – + – + – – – 6 – – + – – – – + – 7 – – + – + – – – – 8 – – – – – – – – – 9 – – + – – – – – – 10 – – + – – – – – – 11 – – + – – – – – – 12 – – + – – – – – – 1号 甲乙丙丁戊已庚肝抗原及抗体均阴性 4号CMV 弱阳性、HSV-1、HSV-2、AV、EBV、HTLV、TTV 均阴性 5号pre-s阳性， 6号Pre-S1、CMV-Ab、HSV-2Ab、HSV-1Ab、TTV Ab、HTLV Ab、EBV Ab、AV Ab 均为阴性 10号患者 HAV-RNA (–)、HBV-DNA (–)、HCV-RNA (–)、HEV-RNA (–)、HGV-RNA (–) 2. 3 8例丙肝患者中仅1例 (12.5%)在就诊前1年体检发现丙型肝炎，给予干扰素治疗2个月后诊断SAA-I型，7例（87.5%）均在治疗AA后并发丙肝抗体阳性，AA至丙肝间期为7天-16年，中位时间为37个月。 2. 4 19例乙肝抗体阳性组患者中有3例（15.8%）HBsAb、HBeAb、HBcAb 三阳性，12例(63.2%) HBsAb、HBeAb双阳性，2例(10.5%)HBsAb、HBcAb 双阳性，2例(10.5%)HBeAb、HBcAb双阳性。 3. 肝功能检查 3. 1 12例HAAA中有9例(75%)患者急性黄疸型肝炎时追查到ALT最高值，7个(58.3%)患者记录到AST最高值，它们分别与发生再生障碍性贫血时ALT、AST比较(配对T检验)有统计学差异,如表(表3, 表4)。有11例(91.7%)在急性黄疸型肝炎后两转氨酶水平明显下降时发生再障，其中5例(41.7%)在ALT、AST 均降至正常时发病，仅有1例(8.3%)在ALT无明显下降时发病。 表3 HAAA 患者急性黄疸型肝炎时ALT最高值与发生SAA时ALT值比较 组别 例数 ALT值(U/L) P值 急性黄疸肝炎时ALT最高值 9 1267.11±1150.22 0.018 发生SAA时ALT值 9 86.23±96.85 表4 HAAA 患者急性黄疸型肝炎时AST最高值与发生SAA时AST值比较 组别 例数 ALT值(U/L) P值 急性黄疸肝炎时AST最高值 7 950.86±804.82 0.033 发生SAA时AST值 7 65.71±85.80 3. 2 12例HBsAg持续阳性患者在因再障就诊时有5例（41.7%）出现ALT 或AST 的升高；再障发病至随诊的3年期限内，有9例(75%)患者出现ALT 或AST 的升高， 3. 3 8例丙肝患者有7例（87.5%）在AA治疗过程中出现ALT 或AST 的升高 3. 4 19例乙肝抗体阳性患者中有8例（42.11%）在治疗过程中出现肝功能异常。肝炎组患者肝功能异常百分率(71.88%）明显高于乙肝抗体阳性组(42.11%)(表5) 表5肝炎组与乙肝抗体阳性组肝功能异常百分率比较 组别 总例数 肝功能正常例数（%） 肝功能异常例数 （%） P值 HAAA、乙肝、丙肝组 32 9(28.12%) 23（71.88%） 0.035 乙肝抗体阳性组 19 11(57.89%) 8（42.11%） 4. 免疫特征 4. 1 HAAA中有7例有T亚群结果，CD4+百分比20.47±12.84，CD8+ 47.25±18.93，CD4+/CD8+比值为0.52±0.46,其中7例(100%)CD4+百分比明显下降,6例CD8+百分比升高，7例患者除1例CD4+/CD8+为1.5外，其它6例(85.71%)CD4+/CD8+均明显下降。7例检测了白介素II、肿瘤坏死因子，5例(71.43%)两者水平明显升高，2例(28.57%)在正常水平。经方差分析法检验，4组患者CD4＋表达水平比较（表6），HAAA组CD4＋比例显著低于乙肝组，其余各组间差异无显著性意义；各组患者CD8＋表达水平比较（表7），HAAA组CD8＋ 百分比均显著高于乙肝组、丙肝组、乙肝抗体阳性组，而其它各组之间差异无显著性；各组患者CD4+/CD8+比较，HAAA组显著低于乙肝组、乙肝抗体阳性组（表8）。 表6各组患者CD4＋表达水平比较 组别 例数 CD4+（%） P值 HAAA组 7 20.47 ± 12.84 乙肝组 7 42.91 ± 18.59 0.018 丙肝组 7 32.25 ±12.83 0.198 乙肝抗体阳性组 13 36.52 ±19.07 0.050 表7各组患者CD8＋表达水平比较 组别 例数 CD8+（%） P值 HAAA组 7 47.25 ±18.93 乙肝组 7 30.35 ± 11.78 0.021 丙肝组 7 28.96 ±12.83 0.013 乙肝抗体阳性组 13 20.77 ±9.34 0.000 表8各组患者CD4+/CD8+比较 组别 例数 CD4+/CD8+ P值 HAAA组 7 0.52±0.46 乙肝组 7 1.57 ±1.00 0.006 丙肝组 7 1.12±0.26 0.102 乙肝抗体阳性组 13 1.56 ±0.68 0.002 5. 早期感染率和感染相关死亡率 治疗后6个月内，组I、组II、组III、组IV分别有10例（83.33%）、6例（50%）、2例（25%）、9例（47.37%）发生感染，组I早期感染率显著高于组IV（P＜0.05），组I、组II、组III、组IV分别有8例（66.67%）、2例（16.67%）、1例（12.5%）、3例（15.79%）因感染死亡，组I感染相关死亡率显著高于组IV（P＜0.01）。 6. 疗效 结果见表9。治疗后2年，组I、组IV的治疗有效率差异有显著性（P＜0.05）。其余各组间的治疗有效率差异无显著性。 表9 治疗后不同时间各组患者的有效率、生存率 组别 例数 有效率（%） 生存率（%） 3月 6月 1年 2年 3月 6月 1年 2年 组I 12 1（8.33%） 2(16.67%) 4(33.33%) 4(33.33%) 7（58.33%） 6(50%) 5(41.67%) 4(33.33%) 组II 12 5(41.67%) 8(66.67%) 9(75%) 9(75%) 11(91.67%) 10(83.33%) 10(83.33%) 10(83.33%) 组III 8 2(25%) 3(37.5%) 5(62.5%) 5(62.5%) 7(87.5%) 7(87.5%) 6(75%) 6(75%) 组IV 19 5(26.32%) 9(47.37%) 11(57.89%) 14(73.68%) 18(94.74%) 15(79%) 15(79%) 15(79%) 7. 生存率 组I患者中有4例（33.33%）有机会按照基本方案加SIIST方案加上造血生长因子方案治疗[3]，其中3例（25%）死亡，1例在病程60天时死亡（死于肺炎），另2例分别在病程11月（死于颅内感染、肺部感染、败血症）和18月（死于牙龈感染、败血症）死亡，另1例（8.33%）存活者现在生存期已超过2年。而另外8例(66.67%)因经济或病情等原因未使用ATG治疗的，其中有5(41.67%)例死亡，均在病程5个月内死亡（死于肺部感染、败血症3例，死于肺部感染、颅内出血2例）。1例(8.33%)患者使用静脉丙种球蛋白、造血生长因子、环孢菌素A、安雄等治疗并加用保肝治疗，生存期超过14月，现处于缓解状态(表10)。组I 6个月内死亡6例，1年内共死亡7例, 2年内共死亡8例；组II 治疗后6个月内死亡2例（死于颅内出血、霉菌性肺炎各1例），2年内共死亡2例；组III治疗后6个月内死亡1例，1年内共死亡2例（死于败血症、颅内出血各1例），2年内共死亡2例；组IV 6个月内死亡4例（死于颅内出血2例，肺部感染并肛周感染1例，肺部感染并颅内出血1例），2年内共死亡4例。组I的2年生存率明显低于组II及组IV的2年生存率（P＜0.05, P<0.05）。随访时间0.5－108月，中位随访时间为19个月，根据Kaplan-Meier评估法计算，4组29个月生存率分别为 (图1)。 表10 12例HAAA肝炎和再障的分型及转归 例 号 性 别 年龄 (岁) 肝炎-再障间隔时间 (天) 再障 类型 再障病程 (天) ATG 并发症 出血 感染 转归 1 女 18 120 SAA2 >2年 否 无 缓解 2 男 37 48 SAA1 25 否 肺炎败血症 死亡 3 男 13 60 SAA1 60 是 肺炎 死亡 4 男 16 45 SAA1 >2年 是 牙龈鼻粘膜 缓解 5 男 47 30 SAA1 150 否 肺炎6月 死亡 6 男 15 53 SAA1 330 是 颅内肺炎败血症 死亡 7 男 24 7 SAA1 >14月 否 无 缓解 8 男 16 40 SAA1 >19月 否 无 缓解 9 男 30 120 SAA1 32 否 颅内出血 肺炎 死亡 10 男 25 90 SAA1 510 是 牙龈6月 死亡 11 男 41 52 SAA1 27 否 颅内出血 肺感染 死亡 12 男 18 150 SAA1 50 否 败血症 死亡 |
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