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2005年临床医学进展回顾(全集)
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首都医科大学附属北京友谊医院 北京市消化疾病中心 张澍田 于中麟 张澍田,主任医师、教授、博士生导师,现任首都医科大学附属北京友谊医院副院长、北京市消化疾病中心主任、中华医学会消化内镜分会常委、《中华消化内镜杂志》、《中国医刊》等杂志编委、国际著名杂志J Gastroenterol Hapatol特约审稿人等。侧重于消化内镜介入(微创)诊断与治疗,如早期癌内镜下切除,晚期癌支架置入,肝硬化出血的结扎和硬化、溃疡病出血内镜下止血,胆结石内镜下取石,胰腺炎内镜治疗等。曾荣获北京市科技新星、北京市“五四奖章”等称号。 在过去的1年中,国内外消化内镜的诊断、治疗方面有了较快发展,出现了一些新技术、新疗法,在总结以前经验的基础上,达成了一些新的共识及操作规范。本文就消化内镜的重要研究进展进行综述。 一、国内消化内镜进展 上海第二医科大学附属瑞金医院冯波等应用腹腔镜全结直肠切除治疗家族性腺瘤性息肉(FAP)病伴癌变,共对3例病人进行了全结直肠切除手术,术后无严重并发症,分别随访25、15、10个月,无复发。该研究提示,腹腔镜下可进行FAP结直肠切除治疗,为该病的治疗提供了一条新途径,但其安全性、有效性尚需进一步评价。 肝内胆管结石治疗非常困难,黑龙江省医院消化病医院任旭等应用经皮胆管镜结合液电碎石治疗65例肝内胆管结石以及内镜治疗不成功或不能行内镜治疗的胆总管结石病人,效果较好。结石清除率98.5%,胆道感染率16.9%,死亡率1.5%。 南京大学医学院附属鼓楼医院李运红等比较胶囊内镜与传统小肠检查方法对不明原因消化道出血的诊断价值。研究表明,胶囊内镜检查对于不明原因消化道出血具有较高的检出率和诊断率,明显优于传统检查方法。此外,上海第二医科大学附属仁济医院戈之铮等研究胶囊内镜在小肠克罗恩病诊断中的应用价值。研究者认为,胶囊内镜对经传统方法未能检出的疑似小肠克罗恩病具有较高的检出率,尤其是对疾病早期和轻型患者的诊断具有明显优越性。 去年,中华医学会消化内镜分会提出了食管胃底静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案。对于进一步规范食管胃底静脉曲张内镜下诊断以及食管静脉曲张硬化和结扎治疗的指征、禁忌证和治疗方法,胃底静脉曲张组织粘合剂治疗的方法起到了很大的作用。对于食管胃底静脉曲张内外科治疗方法的选择以及食管胃底静脉曲张的药物治疗方案也提供了具体指导。 二、国外消化内镜进展 1.胃食管反流病(GERD)的内镜治疗 除了上世纪90年代出现的腹腔镜或胸腔镜下微创手术外,近年来还出现了多种内镜下微创治疗方法。在2005年召开的美国DDW会议上,介绍了以下几种方法: 腔内胃折叠术 先用内镜尽量吸净胃内气体,然后置入外套管,将载有EndoCinchTM缝合装置的内镜通过外套管进入食管,远端抵达鳞-柱上皮远端 1 cm处,通过负压将胃壁吸入直缝和容器内,通过控制手柄将缝合针、推进导丝及缝线穿过胃壁进行缝合、打结。如果需要,还可以进行同样的几次缝合。术后患者需要服用的质子泵抑制剂(PPI)量明显减少。另有报道,患者24小时pH监测酸反流明显改善。 Stretta 方法 该方法已经被美国FDA批准用以治疗GERD。Stretta 装置包括配有4个针形电极的特殊气囊,操作时将该装置放置于胃食管交界处近端1 cm处,然后气囊充气使电极刺入食管壁或胃壁,接通电极,维持电极温度恒定于85度。然后,电极在同一水平旋转45度,重复上述操作,在此水平共有8个点有电极操作。然后,电极向食管远端各推近0.5 cm,重复以上操作3次。将气囊放气,并推入胃内,充气25 ml,将气囊向食管方向拉近,使其卡在贲门口,在此水平电极操作12点。最后,气囊充气22 ml,并将气囊再向食管方向拉近1 cm,电极操作12点。该方法可减轻患者症状,减少酸反流,减少PPI用量。 Enteryx方法 将乙烯乙醇共聚物溶于DMSO中,配成8%的浓液,取6~8 ml该溶液,用23号注射器在Z线远端1~2 mm 处以1 ml/min的速度缓慢注射至肌层或黏膜下层,乙烯乙醇共聚物的聚合作用可改善胃食管交界的抗反流功能。术后会出现一过性胸骨后不适,但酸反流改善,PPI用量减少。 Gatekeeper方法 在胃食管交界处近端黏膜下层注射生理盐水,形成一袋样结构,然后置入多聚丙烯腈水凝胶。24小时后,凝胶肿胀,使食管腔下端内径减小,从而起到防反流作用。短期观察显示,该方法可减少酸反流,提高食管下括约肌压力,但该方法的长期效果有待于进一步证实。 2.食管pH监测 常规食管pH监测通过导丝将食管监测设备与体外记录设备连接,患者感觉不适,接受较为困难。一种无线的食管pH监测仪(Bravo System)已经出现。研究显示,其对酸反流的监测与常规食管pH监测同样有效,可能会提高患者依从性。 3.胶囊内镜和双气囊小肠镜诊治进展 胶囊内镜 检查时机的选择对于提高消化道出血的诊断阳性率有很大作用。早期应用胶囊内镜效果较好,最好在出血几天内,不要超过2周。2004年欧洲内镜学会已将克罗恩病以及非类固醇类抗炎药引起的消化道不良反应列为胶囊内镜检查的适应证,这两种情况下,即使没有临床表现,仍存在消化道狭窄的可能性,可能会引起胶囊内镜滞留体内,因此推荐在胶囊内镜检查前行小肠造影检查。一种新的不会被滞留的胶囊内镜已经出现并被被批准在欧洲应用。一旦发生滞留,该胶囊会在几天内自行溶解。 双气囊小肠镜 可对80%以上患者完成检查,并具有实时观察的特点,可以取活检并进行内镜下治疗(包括止血、息肉切除、内镜下黏膜切除、气囊扩张、支架置入等),也不受消化道狭窄的影响,对消化道出血的病因诊断率可达76%。双气囊小肠镜可对旁路肠道进行检查并利用气囊协助进行造影检查。 胶囊内镜容易操作,在小肠疾病的诊断上会有广阔前景。双气囊小肠镜可以弥补胶囊内镜的不足,并且还可以开展很多内镜下治疗,发展空间也很大,如果内镜治疗比较困难,也可以进行内镜下标记,为腹腔镜或外科手术提供帮助。 4.胆系疾病内镜治疗进展 对于胆管结石患者,通常需要先行胆管括约肌切开。虽然气囊胆管括约肌成形术后胰腺炎发生率较高,但某些胆总管结石病人应该采用,比如存在凝血机制障碍的病人。 Oddi括约肌功能不良以胆或胰腺疾病为表现。典型的胆绞痛伴肝脏生化检查异常及胆管增宽(Hogan/Geenen 1型)的患者应行乳头肌切开术,90%以上的病人有效。胆道乳头肌切开对大部分Hogan/Geenen 2型(胆绞痛伴肝脏生化检查异常或胆管增宽,通常测压检查异常)患者有效。对只有胆绞痛的3型病人是否采用乳头肌切开术有待进一步讨论。Oddi括约肌功能不良的患者接受ERCP或乳头肌切开术,不良反应发生率较高。 5. 超声内镜操作常见并发症 由于大多数超声内镜(EUS)为斜视镜,操作时往往不能获得满意的前视图像,并且其前端有长达4 cm的镜身不能弯曲,所以操作时较困难,容易出现并发症。2005年美国胃肠内镜学会总结了EUS操作常见的并发症情况:①穿孔:根据目前有限的资料,EUS穿孔发生率与普通内镜相差不多,操作不熟练、患者高龄、食管插管困难是发生食管穿孔的危险因素。EUS也会引起十二指肠穿孔,但没有研究报告其发生率,也没有资料报告超声内镜结肠穿孔发生率。②感染:EUS细针穿刺(FNA) 后菌血症发生率较低,与普通检查内镜相比差别不大。对实性肿块和淋巴结进行细针穿刺时不推荐应用预防性抗生素。有专家推荐直肠周间隙病变行EUS-FNA 应预防应用抗生素至术后48小时。对囊性病变行EUS-FNA,术后发热及脓毒症的发生率增高,因此推荐预防应用抗生素至术后。③对胰腺肿物、囊肿或胰腺导管进行EUS-FNA 操作后,胰腺炎发生率增高。④出血:发生率最高达4%,多为少量出血。⑤胆汁性腹膜炎罕见。⑥EUS引导下的腹腔神经丛阻滞有发生并发症的可能性,与经皮腹腔神经丛阻滞相比,发生率并不高。 6.色素内镜对结肠癌的早期诊断作用 Trecca等进行的研究表明,色素内镜对结肠癌的早期诊断有作用。共有995例高危结肠癌患者入选,使用靛青进行染色,共有102例常规内镜没有发现肿瘤而色素内镜发现, 其中以凹陷性病变为主,占总数的60%。研究者建议,为了提高结肠癌早期诊断,应将色素内镜检查列为常规。 7.内镜在结直肠癌诊断、分级以及治疗中的作用 2005年美国胃肠内镜学会制定了内镜在结直肠癌诊断、分级及治疗中的作用。①结肠镜检查对结直肠癌诊断很有必要。②所有可疑病变都要进行多点活检,息肉样病变应当切除。③ EUS对肿瘤侵犯深度的术前分期准确性很高,可以确定下一步治疗。④恶性结肠梗阻可以通过内镜下金属支架或激光治疗方法,进行姑息治疗或作为术前过渡。⑤病理类型较差的恶性结肠息肉淋巴结转移的危险较高,内镜切除后复发风险大,包括以下几种情况:病理分化差、血管或淋巴结侵犯、手术切缘癌变以及手术切除不完全。⑥侵犯黏膜下层的恶性带蒂息肉如果可以内镜完全切除并且病理类型较好的话,可以认为内镜治疗是充分的。⑦侵犯黏膜下层的恶性无蒂息肉即使病理类型较好,局部淋巴结转移及内镜切除术后复发的危险性也增加,如果病变可以被完整切除,可能内镜切除已足够,但为确保病变完全切除,应考虑外科切除的可能性。⑧高度不典型增生可通过内镜方法治疗。 8.应用低分子量肝素和非阿司匹林抗血小板药物患者的内镜检查和治疗的处理 对于应用低分子量肝素和非阿司匹林抗血小板药物患者的内镜检查和治疗的处理,2005年美国胃肠内镜学会也制定了相应规范,摘要如下。①低分子量肝素和非阿司匹林抗血小板药物增加出血的风险,在急性消化道出血时应停用。必须权衡药物停用的益处与血栓栓塞的风险。②低分子量肝素至少停用8小时,才能进行高风险的内镜操作(包括息肉切除、胆管乳头切开、狭窄扩张、EUS- FNA、激光切除或凝集、静脉曲张治疗)。③对于氯匹格雷和噻氯匹定,目前资料不完善,如果必须停药,应停药7~10天。④对于不能停用华法林的患者,低分子量肝素可作为内镜检查治疗前的过渡。 |
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哈尔滨市血液病肿瘤研究所 马军 马军 主任医师、教授,现任哈尔滨血液病肿瘤研究所所长,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执行委员会主任委员,中华血液学会常委,中国科协理事,中国医师协会理事。长期从事血液学基础及临床工作,是我国首批赴国外学习的留学生。1986年首先在国际上发现了三氧化二砷(AS2O3)对急性早幼粒细胞性白血病(APL)细胞有抑制作用,首先用其治疗复发的APL获得成功。1992年治疗国外的复发APL病例获得完全缓解,从而使AS2O3治疗APL走向国际。他所领导的血研所已治疗全球及中国的APL病例达2500余例,7年无病生存率达到82%,使APL成为了可以通过靶向治疗而治愈的恶性肿瘤。 血液学是当今世界医学研究中最令人瞩目的学科,也是进展最快的学科,基础与临床的结合使血液病的研究进入了崭新的世纪。在临床治疗、新药开发、诊断技术、发病机制、靶向治疗方面都有新的亮点出现;将实验血液学中发现的成果转换到临床应用成为研究热点;造血干细胞移植已从同基因、HLA完全相合同胞间异基因、自体移植扩展到无关供者、亲缘间半相合、脐带血移植。 血液学基础研究 造血干细胞自我更新和分化的研究已经进入一个崭新阶段。近年研究表明,Noth、wnts、BMPs信号传导系统途径参于造血干细胞的自我更新。已经发现了这些信号传导途径中重要的靶点如HoxB4、Bmi-1、P21和P18。 酪氨酸激酶(TK)在白血病发生发展中的作用越来越受到重视,同时它也是白血病治疗的重要靶点。近年研究表明,应用小分子TK抑制剂选择性抑制突变的TK,切断促使肿瘤细胞生存和生长的信号传递,是靶向治疗白血病的新途径。 Jak是一组没有受体的酪氨酸激酶,主要参与细胞因子信号调节。Haven的研究组重点研究Jak激酶家族蛋白的晶体结构,探讨其在信号传导机制中的作用,并据此设计出Jak靶向免疫调节和抗增殖药物。MD Anderson癌症中心Amin报告,慢性粒细胞性白血病(CML)患者存在Jak3 激酶高表达,Jak3抑制剂可诱导CML细胞株凋亡并抑制其生长。而Jak2激酶突变在至少3种骨髓增生性疾病(MPD)发病中起重要作用的发现,是2005年血液学领域最显著的进展。有5个独立的研究小组分别发现,80%的真性红细胞增多症(PV)、50%的先天性骨髓纤维化(IMF)和30%的原发性血小板增多症(ET)患者都有一个突变克隆,其点突变位置在Jak2 伪激酶自抑制区617位置,由苯丙氨酸替换了缬氨酸(V617F)。这一发现,不但可为MPD提供快速、可靠、准确的诊断,而且可针对突变型Jak2设计靶向治疗药物。 过去几年,人们对调节肿瘤血管形成的分子生物学机制有了更清楚的认识。2005年,这方面的研究进展令人振奋。Milwaukee 血液研究所Hardy 发现,由于缺乏转录因子NF-E2,可导致妊娠妇女血小板数目极为低下,而这种血小板数目低下却可挽救胎儿因凝血酶调节蛋白(TM)缺乏而导致的生长发育缺陷。这一发现证明在不存在TM的情况下,母体血小板有直接参与破坏胎盘的功能。他们认为,降低妊娠期间血小板功能也许可以防止血栓形成并发症。 Caunt等报告了另一个有趣的研究,他们发现随着合成和分泌趋化因子GRO-α增加,凝血素可诱导血管形成,而且在不同的模型中,抗GRO-α抗体都可阻断凝血素的血管形成作用。Chavakis 报告,JAM-C 参与肿瘤细胞与内皮细胞之间的相互作用,提示JAM-C与肿瘤细胞的转移有关。 总之,实验血液学在分子生物学水平上任何新的发现都预示着血液病新的治疗和诊断方法的出现。我国在这方面与欧美日相比差距巨大,期待国内同行不断努力,使中国的实验血液学研究在世界占有应有的位置。 AML临床研究 中国医科院血研所王健祥教授采用国内首创的HDA方案对276例急性粒细胞性白血病(AML)患者进行了多年临床研究,使其完全缓解(CR)率达86%,7年无病生存率达40%,已达到世界先进水平。在APL的治疗中,上海瑞金医院和哈尔滨血研所采用全反式维A酸(ATRA)和AS2O3双诱导方案可使APL尽早获分子生物学缓解,此方法已成为国际及国内治疗APL的金标准方案。 国外学者采用FLT3抑制剂如CEP-701治疗17例复发难治性AML患者,10例有效;组氨酸去乙酰化酶抑制剂单用对AML疗效较差,有学者报告,加入ATRA协同治疗12例高危AML,7例达CR。 近年有学者针对AML1-ETO融合蛋白小分子抑制剂如WT1-肽疫苗进行了临床试验,治疗12例HLA-A2阳性AML患者,3例有效,4例病情稳定。 多药耐药逆转剂目前在Ⅰ~Ⅱ期临床试验中有6种,其中以PSC833(valspodar)疗效最佳。 CML临床研究 近年主要针对伊马替尼耐药机制和如何克服CML对其的耐药进行了广泛的临床和基础研究。目前认为耐药性产生主要是BCR/ABL酪氨酸激酶的突变。 近3年已出现了治疗BCR/ABL突变的新药物,如AMN-107和BMS-354825(dasatinib),均是第二代信号传导抑制剂。美国和德国的6个研究小组应用AMN-107治疗119例对伊马替尼耐药的各期CML,其中对伊马替尼耐药的CML慢性期(CP)患者完全血液学反应(CHR)率为90%,完全细胞遗传学反应(CCR)率为50%;CML加速期(AP)患者CHR率为69%,CCR率为29%;急变期(BC)患者 CHR率为57%,CCR率为22%。 美国2个血液肿瘤中心应用BMS-354825对84例伊马替尼耐药的各期CML患者进行了治疗。CML-CP期患者CHR为 70%,CML-BC期患者CHR为64%。AMN107和BMS-354825是靶向治疗CML的最新药物,可使CML伊马替尼耐药患者再次CR,生存期明显延长。但是它们对T315I突变型无效,这类突变约占CML的20%~28%。因此开发针对T315I突变型的CML第三代靶向治疗药物是最新的研究方向。2004年美国已开发出对野生型BCR/ABL T315I有效的化合物,如SGX-70430,除对BCR/ABL大部分突变有效外,对T315I 、M351T、E255K、Y253F突变均有较好的抑制作用。 哈尔滨血研所近年应用AS2O3加伊马替尼对CML-AP期病人进行治疗发现,CHR可达89%,CCR达45%。 多发性骨髓瘤治疗 多发性骨髓瘤(MM)是一种难治及不可治愈的恶性肿瘤,以蛋白酶抑制剂bortezomib和沙利度胺衍生物revlimid为代表的新靶向治疗药物改变了临床治疗的疗效。 FDA已批准bortezomib作为治疗MM的一线药物,单药治疗和加入地塞米松(Dex)、马法兰、沙利度胺、VAP方案已成为MM新的靶向治疗方案。 有学者对MM患者采用bortezomib 1.3 mg/m2d1,4,8,11,每3周1个疗程,休息10天,应用6个疗程后发现[CR+接近CR(nCR)]率为54%,PR率为31%,总有效率达85%;采用2个疗程时,(CR+PR)率为41%,4个疗程时为75%,6个疗程时为85%。2个疗程无效时加用Dex可协同提高疗效。有学者应用bortezomib+马法兰治疗20例难治性MM,(CR+PR)率为56%。美国学者在2004-2005年间采用bortezomib(1.0~1.3 mg/m2)+revlimid(5~25 mg/d)治疗难治性MM 24例,可加用Dex 20 mg d1~5,d9~12,显示(CR+PR)率为59%,总有效率67%。 我国从2005年也开始应用bortezomib治疗难治性MM。哈尔滨血研所应用bortezomib 1.3 mg/d,d1,4,8,11,加Dex 20 mg d1~5,d9~12,同时加沙利度胺150 mg/d 治疗因造血干细胞移植(HSCT)复发的MM 4例,其中2例CR,1例PR,但是2例出现严重病毒和细菌混合感染,经抗病毒及抗炎治疗后恢复。 Revlimid对MM的疗效明显好于沙利度胺,已经成为初治MM的一线治疗药物,也是治疗难治性MM的最有效方案之一。欧洲协作组应用revlimid(25 mg/日,Po,d1~21)联合Dex(40 mg d1~4,d9~12,d17~20)治疗35例复发难治MM,每28天1个疗程。结果显示,CR+PR为38%,总有效率为60%,静脉血栓发生率为4.5%,周围神经毒性仅为1.5%。美国研究小组采用revlimid+Dex治疗初发MM,方法与欧洲协作组相同,取得CR率6%,很好的部分缓解(VGPR)率32%,PR率53%,≥PR率为91%的好疗效。 造血干细胞移植 造血干细胞移植(HSCT)仍是治愈急性白血病、再障贫血、CML、遗传免疫性疾病的最重要方法之一。 2005年,同胞全相合异基因HSCT在全球大约进行了10000例,主要是治疗急性白血病和CML。美国HSCT小组对行HSCT的成人AML患者进行分析发现,其3年无病生存率为68%,总体生存率为78%;化疗组4200例成人AML患者分别为51%和58%,两组有明显差异。1200例成人ALL患者分别为54%和59%,明显低于成人AML组。 非血缘关系HSCT是近年来各国移植的热点。美国学者对接受非血缘供者HSCT的1428例AML进行观察发现,其3年无病生存率为52%,总体生存率为60%,低于同胞全相合移植,移植物抗宿主病(GVHD)发生率高于后者。 日本HSCT协作组总结了1993-2003年1233例非血缘供者的HSCT病例,年龄<60岁,均为高危的ALL。CR1为520例,CR2为281例,CR3以上为75例,NR或PR 333例,5年预计生存率(OS)分别为58.4%、49.4%、29.6%和16.4%。 单倍体HSCT是上世纪80年代后发展迅速的移植方法,具有易找到供者和GVL更强的优点,但GVHD较重,移植相关死亡率较高。北京大学人民医院血研所黄晓军报告了应用供受者同时免疫耐受诱导进行单倍体移植的新方法。应用GIAC技术体系,即G-CSF体内诱导供者免疫耐受,强免疫抑制剂(包括ATG)诱导受者免疫耐受,以G-CSF动员的骨髓加外周血干细胞混合移植的方法,成功完成200多例HLA1-3位点不合(80% 2-3位点不合)的HSCT,仅1例出现短暂植入后迅速被排斥,移植后5个月自体恢复,其余病例均获稳定持久的植入。急性GVHD发生率为48%,其中Ⅲ-Ⅳ度仅12%;慢性GVHD发生率为70%,其中广泛型为35%;高危和标危病例的2年无病生存率(DFS)分别达40%~50%和70%~80%。移植疾病状态是影响生存的最主要因素,HLA不相合程度与急慢性GVHD、DFS均无相关性。这一技术体系与传统体外去T细胞的HLA不合HSCT体系不同,证明该技术体系已成功跨越HLA不合免疫屏障,HSCT已告别供者缺乏的时代。 非清髓性移植 非清髓性移植是近20年来发展最快的移植方法,美国从1996-2004年已进行7600例,年龄范围在<65岁以下,平均为54岁。近年来血液学和移植学专家认为非清髓性移植和清髓性移植本质完全相同,仅在预处理强度方面存在差异。其主要是扩大了疾病范围,对CLL、MM、NHL有着较好的疗效。 |
2楼2006-05-10 13:59:10
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北京大学第一医院儿科 杨霁云 北京医科大学第一医院儿科教授,主任医师。现任中华医学会儿科分会肾脏病专业组长;曾任国际小儿肾脏病学会理事,亚洲小儿肾脏病学会理事;主要从事小儿肾脏病的医、教、研工作,培养了多名硕士、博士毕业生,承担并完成国家自然科学基金2项、高等学校科学技术项目1项、卫生部科学研究基金1项;主编《小儿肾脏病的基础与临床》等3部专著。 2005年10月28-30日,在北京召开了第9届亚洲小儿肾脏病大会。会议由北京大学第一医院和中华医学会儿科学分会肾脏病学组共同主办。这是第一次由我国主办的国际性儿肾领域大会。来自30多个国家和地区的400名相关领域的医师参加了此次会议。我国学者共计投稿220篇。现将主要疾病进展分述如下。 肾病综合征(NS) NS是我国小儿常见的肾脏病,大多患儿对激素治疗敏感,长期预后好,发展为终末期肾病(ESRD)者不足3%,但仍有部分病例呈激素耐药(约10%)。有报告称,对此类患儿10年随访的结果显示,近半数患儿进展为ESRD,故耐药问题受到临床关注。 (一)有关激素耐药的研究 1. 糖皮质激素受体及其相关基因的研究 糖皮质激素与其受体(GR)结合后通过调节靶基因表达及某些转录后作用来发挥生物学效应。中南大学湘雅二院有关GR的研究观察了GRα和GRβ2种亚型在外周血单核细胞及肾组织中的表达。结果发现耐药者GRβ表达显著高于激素敏感者,过表达GRβ可导致GRα核转位能力下降,影响糖皮质激素效应的发挥,从而导致耐药。该院还成功构建了稳定的高表达和低表达GRβ的肾小球系膜细胞株,在这些细胞株上观察到高表达者对地塞米松的敏感性降低。 有关糖皮质激素受体基因(NR3C1)多态性与激素效应间的关系,北京大学第一医院用变性高效液相色谱分析了耐药者、敏感者及参照人群NR3C1的多态性,发现了12种多态性,有3组成紧密连锁的单倍型,其中新发现2种,并且他们在耐药者的基因型频率(约1/4)明显高于敏感者(约1/10),故认为NR3C1多态性可能与部分耐药有关。 中南大学湘雅二院研究了NS患者肾组织中转录共激活因子(coactivator)P300,发现耐药者应用激素后肾组织中P300蛋白的表达明显低于敏感者,提示P300表达下降是导致肾皮质激素耐药的重要原因之一。南京医科大学第二附属医院从细胞信号转导及核转录因子水平探讨NS激素耐药问题。研究者以免疫组化法检测肾组织激活蛋白-1(AP-1)、转化生长因子β(TGF-β),发现这两项指标在耐药者肾组织中(无论在肾小球还是肾小管)均明显高于敏感者,因此认为耐药与肾内AP-1和TGF-β表达增强有关。此外,该研究还发现二者的表达水平与肾小管间质病理损伤相关。 2.单基因突变与NS激素耐药 近年,研究者注意到某些被确定在家族性或先天性NS中致病的基因(如NPHS1、NPHS2、ACTN4、WT1、CD2AP等)突变也见于非家族性/先天性(散发)耐药的NS患者。近年国外研究表明,散发NS耐药者中10.5%~19.0%有NPHS2突变。北京大学第一医院报告,在23例散发性NS耐药患儿中检出1例(4.3%)NPHS2突变者,这一发现的临床意义在于,有利于判断预后,为患儿家庭提供遗传咨询,有助于产前诊断,并可避免使用不必要的免疫抑制剂。 (二)有关NS复发及激素依赖研究 国外对NS患者的长期预后观察结果显示,20%仅发作1次;20%呈不频复发,并常于2年内停止复发;50%有频复发(其中5%~10%成年后仍有复发);10%耐药。频复发或激素依赖的患儿易发生并发症,部分与NS本身有关(感染、高凝、栓塞),部分与药物副作用相关。近年国外一些研究发现,复发患儿血液中IL-4及mRNA水平增高。复旦大学儿科医院检测IL-4基因VNTR区的基因型分布,结果显示,对激素敏感的55例患儿与对照组115例患儿的基因分布无显著差异。但频复发组(28例)的B1β1分布频率(96.4%)明显高于非频复发组(27例)(66.7%)(P<0.05),且前者发病初期的血清IgE高于后者[(1.98±0.23)g/L对(1.05±0.19)g/L,P<0.05]。研究者认为,携带IL-4 VNTR区B1β1基因型者易表现为频复发。中山医大一附院发现,对于激素依赖患儿,其皮质醇水平低下,但促肾上腺皮质激素(ACTH)试验结果正常,该院对此类患儿于每次激素减量进程中,先给予ACTH 3日后,再减激素用量,这样可顺利减停激素且于停用后6个月内无复发,半数可保持12个月内无复发。 (三)NS患儿生长及骨代谢问题 山东大学齐鲁医院对116例患儿随访3年6个月至6年9个月,并分析其身长。对最终生长落后(52例)与生长正常(64例)的患儿进行比较,发现影响生长落后的因素与激素累积量[(1302±67.9)mg/kg对(866.0±30.2)mg/kg P<0.01]和总疗程[(3.9±3.2)年对(2.2±1.0)年,P<0.01]有关。南京军区总医院及常熟市二院报告,这些生长落后患儿应用激素12~18个月时,其生长激素水平低下,给予重组生长激素0.1 U/kg·d 1个月后生长激素水平恢复正常,9~18个月后身长接近正常儿,平均每月增长0.88 cm。 应用激素的NS患儿常有骨质疏松。河北医科大学第二医院从是否有骨吸收改变的角度检测尿中脱氧吡啶啉(DPD)的变化。DPD是Ⅰ型胶原降解产物,仅来源于骨骼及牙齿,原形随尿液排出,近年常用于反映骨吸收的变化,是骨吸收的特异性生化指标。研究者发现,在应用激素后,尿中DPD/Cr较使用前显著增加(29.68±7.25对19.53±7.82,P<0.05),表明此类患儿骨吸收增加。 继发性肾脏病 (一)过敏性紫癜肾炎 虽然大多数患儿为良性经过,预后好,但病程迁延,可偶发急性肾衰或慢性肾衰。江门中心医院对94例患儿的分析认为,尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)、尿β2微球蛋白的检出有助于早期发现该病。广州军区武汉总医院发现,D-二聚体清除率与IgG清除率比值>1时,提示肾脏受累。甘肃省人民医院发现,肾脏受累者有显著的IgG亚类失调,IgG1显著低下。中南大学湘雅二院对58例紫癜肾炎患儿的研究显示,血管内皮生长因子(VEGF)和内皮素-1(ET-1)的变化与肾病理损伤、肾血管损伤程度相关。南京医科大学二院对38例紫癜肾炎患儿进行2~15年随访,结果均有复发,共计82.0次,平均每例患儿复发2.16次,多由上呼吸道感染诱发,多次复发者临床常由轻型转入重型。随访时仍有活动肾病者7例,已发生肾功能不全者4例。预后与病理类型、有无肾小管损伤、是否接受正规治疗(包括足够疗程)有关。新乡市中心医院以麻疹减毒活疫苗辅助治疗紫癜肾炎30例,经与对照组比较,1年内复发率显著降低(6.6%对23.3%),紫癜消退快[(15.9±1.2)天对 (28.5±1.5)天],尿检恢复正常也较对照组佳[血尿消失(18.8±1.6)天对(67.2±1.3)天,蛋白尿消失(18.1±1.3)对(26.3±0.9)天]。 (二)狼疮肾炎 因狼疮肾炎病理上细胞增生明显,故既往对其发病机制多重视有关细胞增殖的研究,近年又注意到细胞凋亡的情况。北京大学第一医院检测了31例狼疮肾炎患儿及9例对照肾组织的增殖细胞核抗原(PCNA)及凋亡相关基因Caspase-3,以及1999年我国从人白血病细胞株TF-1细胞中克隆到的凋亡相关基因PDCD-5。结果显示,虽然狼疮肾组织的凋亡较对照肾有所增加,但对细胞增殖而言仍存在凋亡相对不足。Caspase-3参与肾小球、肾小管的细胞凋亡,PDCD-5则参与肾小管的细胞凋亡。该院还分析了不同病理改变时凋亡的变化,肾病理Ⅳ型者其凋亡逊于Ⅴ型者。 近年国内外还注意到狼疮与抗磷脂综合征(APLS)的相关性。韩国Wen-Yi Thong等报告,36例狼疮肾炎患者中25例(69.4%)伴APLS,此类患儿除肾及血液系统受累外,心脏还可出现赘生物、瓣膜加厚、关闭不全及心包渗血,值得临床重视。有关狼疮肾炎的治疗,法国Niaudet指出,联合应用细胞毒药物者比单用激素者10年后肾衰的几率小。欧洲一项随机、对照研究显示,每两周给环磷酰胺500 mg/m2 1次,共6次,其效果与大量用药者相同,5年进入ESRD者占2.3%,且不良反应少。研究者强调,应注意避免过度治疗,防止药物的毒副作用。 (三)乙型肝炎病毒相关肾炎(HBV-GN) 小儿乙型肝炎病毒(HBV)感染者仅部分发生肝炎,且此种肝炎临床表现多样。华中科技大学同济医院从HBV-S基因有无变异入手进行探索。对26例病理呈膜性肾病,在肾小球有HBsAg沉积的HBV-CTN患儿及5例经肾活检排除HBV-GN但却携带HBV的NS患儿作对照检测,发现这31例患儿感染的HBV均为adw血清型。26例HBV-GN中18例(61%)患儿感染的HBV,其S基因内有碱基变异(点突变)17种,5例对照中3例未见S基因突变,2例仅有碱基变异而无氨基酸改变(同义突变)。研究者认为,HBV-GN患儿有较多的HBV-S基因突变, GN的发生可能与此有关。 (四)累及肾脏的遗传代谢病 由于检测方法的进步,近年一些较少见的累及肾脏的遗传代谢病屡有报告,特别是随着特异性治疗(包括酶的替代治疗、基因治疗)的实施,此类疾病越来越受到临床关注。中国协和医科大学报告了8例儿童起病的Fabry病;北京医科大学第一医院报告了5例有肾受损的甲基丙二酸尿症,经确诊后给予Vit B12治疗后,不仅神经及血液系统受累明显改善,肾功能也得以恢复,血尿消失,蛋白尿减少。 (五)其他感染引起的肾病 儿科常见感染如巨细胞病毒(CMV)、支原体感染时发生肾改变的问题也屡有报告。福建医科大学一附院经用免疫组化法在肾内检测CMV早期抗原/前早期抗原(CMV-EA/IEA)时发现,在血中CMV-IgM阳性的11例患者中,肾组织CMV-EA/IEA阳性者7例(63.6%),故认为肾脏也是CMV的易感器官。 泌尿系感染和膀胱输尿管反流 泌尿系感染(UTI)在小儿中常见。国外报告在3个月至2岁的发热小儿中,5%为UTI。我国UTI占泌尿系疾病住院患儿的8.5%。因目前我国发热小儿在尿液检查、尿液细菌培养前多已服用过抗菌药,因此影响了细菌培养阳性率,失去药敏试验的机会,故应提高对UTI的警惕性,及时送检尿标本后再服药治疗。 与成人UTI不同的是,部分年幼患儿合并泌尿系畸形、膀胱输尿管反流,且反复UTI易致肾瘢痕,而后者又与其成年后发生高血压、肾功能减退及妊娠合并症有关。 上海儿童医学中心报告,2001年1月至2004年12月,从UTI住院患儿的102份尿液中培养出114株菌株,以大肠杆菌为主(65.79%),其次为肺炎克雷伯菌(6.14%)、粪肠球菌(4.30% )、铜绿假单胞菌(4.39%)、奇异变形杆菌(3.51%)、尿肠球菌(3.51%)等,而且革兰阳性菌,尤其是肠球菌检出率升高。氨苄青霉素、磺胺甲唑、庆大霉素、头孢唑林耐药者均在50%以上。第三代头孢、呋喃妥因可作为首选药。阿米卡星、环丙沙星可用于年龄较大儿童。亚胺培南、头孢吡肟可用于危重及顽固病例。万古霉素可用于革兰阳性菌感染。该院对98例婴幼儿UTI的分析发现,伴泌尿系畸形者19例,膀胱输尿管反流者4例,此类小儿常有全身或局部免疫功能低下(占38.7%)。复旦大学儿科医院报告1999年至2004年间复杂上尿路感染178例,同期单纯上尿路感染125例。前组中<1岁小儿占46.6%,61.8%有反流,40例(22.5%)已形成肾瘢痕,共培养出209株菌株,大肠埃希菌为主要致病菌,但克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌比例上升,且致病菌耐药性高。在该院报告的111例反流患儿中有32例(33.7% )经肾扫描证实已有肾瘢痕形成,其中6例已出现慢性肾功能不全。 有关肾小球足细胞及裂孔膈膜的研究 近年已明确肾小球足细胞间裂孔膈膜(SD)是肾小球滤过屏障的主要结构,因此足细胞特异表达分子如nephrin、podocin、CD2AP和细胞骨架蛋白α-辅肌动蛋白(actinin-4)等已成为有关蛋白尿发生机制的研究热点。复旦大学儿科医院通过对24例原发NS患儿肾组织的研究再次证实,nephrin、podocin Mrns的减少与病理上足突融合及临床大量蛋白尿相关。河北医大在多柔比星鼠肾病模型上观察到,在大量蛋白尿出现前已先有nephrin、podocin的下降,这再次证实其蛋白尿的发生与这两种分子的异常表达有关。北京大学第一医院应用基因阻断技术,RNA干扰(RNAi)特异性敲低(knockdown)小鼠足细胞系MPC-5中的nephrin、podocin、CD2AP及α-actinin4表达,观察敲低与未敲低分子间的变化以探讨上述分子间的关系。结果显示,nephrin有相对独立的作用(敲低者CD2AP mRNA和蛋白增加,podocin和α-actinin4无变化),α-actinin4敲低对其他3种分子有直接或间接的作用,提示足细胞分子间的作用和联系可能是单向或双向的影响,actinin4正常表达和分子间的反应与肾小球滤过屏障的维持密切相关。 先天/遗传性肾病 随着基因检测技术的进步,先天/遗传性肾病的检出、确诊已列入临床(尤其是儿科)日程。 (一)Alport综合征 该病以血尿、耳聋、肾功能减退为临床特点。占本病85%的X连锁显性遗传型的相关基因COL4A5的突变已有不少报告,但女性患者少,其COL4A5突变呈杂合状态,临床表现轻重不一。北京大学第一医院以确诊COL4A5为缺失突变的6例女性患者为研究对象,分析其皮肤成纤维细胞中а5(Ⅳ)链的突变mRNA表达量占总mRNA表达量的多少,这可能是影响此类女性患者表型的因素之一,即突变等位基因mRNA表达量多者症状相对较重。北京大学肾脏病研究所还报告了较少见的常染色体隐性遗传Alport综合征的一个家系,经基因突变筛查发现,Ⅳ型胶原а3链的一个新致病基因发生了突变。 (二)先天性肾病综合征(CNS) CNS指出生后3个月内出现肾病表现,近年已明确了多个CNS致病基因,如NPHS1、NPHS2和WT1等。我国有关CNS虽已有临床报告,但尚无明确为NPHS1突变的报告。北京大学第一医院报告了一个家庭中的2例CNS,经对此家系NPHS1的检测,在我国首次发现NPHS1突变的CNS患者,并证实先证者致病基因突变为国际首次报告的3个杂合突变,同时还在先证者中发现了4种碱基变异。 慢性肾衰(CRF) 成人或小儿CRF已被视为一个全球性公共卫生问题。目前全世界约110万CRF患者接受透析治疗,并以每年7%的速度增加。在儿科这一问题尤为突出,因为CRF常呈隐匿性,表现为非特异的生长缓慢、贫血,易漏诊、误诊;病程长、费用昂贵,而且目前相当多的小儿尚无社会医疗保障,不能坚持治疗;医疗资源不足。有鉴于此,多年来CRF在我国儿肾科是一个不敢涉及也不愿涉及的领域。中华医学会儿科分会肾脏病学组组织领导了一项99家医院的合作研究,对1980年至2002年间1268例0~14岁的住院CRF患儿进行分析。CRF占同期小儿泌尿系住院患儿的4%。此间,CRF以每年平均13.6%的速度增长,2/3的患儿来自乡镇。导致CRF的原发病以慢性肾炎、NS为主,先天/遗传性肾病占24%。在肾功Ⅳ级及ESRD中,仅20%接受过透析治疗,在520例ESRD患者中,仅29例接受了肾移植(5.6%)。 由于CRF进展中常伴大量蛋白尿、高脂血症、肾小球硬化及间质纤维化,故不同研究者从不同切入点进行了延缓进展的研究。 山西医科大学、北京大学医学部共同在蛋白负荷的幼鼠模型上动态观察到肾组织NF-κβ亚单位P65/Rel-A及凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)的mRNA表达增加,同时有肾间质纤维连接蛋白(FN)的合成和集聚,说明有大量蛋白尿时的肾组织NF-κβ信号途径活化及其核转位活性增高,同时肾内致纤维化作用因子(TSP-1, TGF-β1和CTGF)的表达同步上调,从而造成肾小管间质损伤。 上海复旦大学儿科医院在大鼠单侧输尿管梗阻间质纤维化模型上发现,prohibitin (PHB,一种最近发现的肿瘤抑制基因,可直接或间接作用于细胞核转录因子E2F1-5,使细胞停滞于G1/S期而抗增殖)在模型早期PHB mRNA显著上调,第14天后进行性下降并有肾内分布改变。在早期肾E2F1-5 mRNA的表达与正常对照无差异,后者也进行性下调。PHB和E2F1-5的基因表达与间质纤维化指数均呈负相关。研究者认为,这一动态变化提示PHB和间质纤维化的发生、发展有关。 在成人中应用ACEI和ARB防治或延缓肾脏病的慢性进展,近年已得到多项随机、对照试验证实。由于在小儿中进行临床试验有相当的困难,故少有报告。在第9届亚洲小儿肾脏病会议上,德国Mehls教授介绍了欧洲32个中心的临床试验(ESCAPE)。397例3~18岁CRF患者接受雷米普利6 mg/m2,完成1年治疗者24小时平均动脉压(MAP)在基线血压增高者下降11.5 mmHg,在基线血压正常者下降4.4 mmHg;尿蛋白排出平均减少50%;1年内肾小球滤过率(GRF)未下降。该研究结果显示,雷米普利可延缓小儿CRF的进展。 上海复旦大学儿科医院对2001年1月至2004年11间的75例慢性肾病患儿给予福辛普利,结果显示:血压于治疗后由原来的(131.54±11.25)/(89.23±10.58)mmHg降至(120.77±10.5)/(79.23±10.17)mmHg,有显著差异;治疗后尿蛋白量显著降低(P<0.05)。研究者还观察到药物起效时间为用药后1~2个月,且小儿中少见高血钾、干咳、血管神经性水肿等不良反应,但有2例患儿因血肌酐升高>30%而停药。 郑州大学一院也在单侧输尿管梗阻模型上观察波生坦(bosentan)的肾脏保护作用,该药为非肽类选择性内皮素ET受体拮抗剂,给予模型动物100 mg/kg/d后,观察到间质纤维化程度减轻,这可能是通过ET和TGF-β1起作用。 总 结 2005年小儿肾脏病工作仍以常见的原发、继发肾小球疾病为重点,仍然以诊断、治疗、预防进行临床研究,同时就其病因、病理生理,从基因、细胞、到流行病学等多个层面进行研究。此外,我们还注意学科间的衔接问题。作为儿科工作者,对先天/遗传性肾脏病、肾脏病的迁延进展,以及某些与成人相关或衔接的问题给予特别的重视,以期更好地完成小儿肾脏病的防治任务,保证更多患儿顺利健康地进入成人。 |
3楼2006-05-10 14:00:05
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中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 崔丽英 王化冰 崔丽英 教授是中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科主任、博士生导师,担任中华医学会神经病学分会副主任委员、全国肌电图和临床神经生理学组组长、中华医学会北京分会神经内科委员会副主任委员、北京康复学会神经病学分会副会长及北京神经科学学会常务理事等职务等。 此外,崔丽英教授还是《中华神经科杂志》副主编、《中国神经免疫和神经病学杂志》副主编、《脑与神经疾病杂志》副主编、《中华老年医学杂志》常务编委、《中华医学杂志》编委、《中国临床神经科学》编委及《中国实用医学杂志》编委等16个杂志编委。发表研究论文100余篇,获得省部级科研成果奖2项。 在2006年来临之际,我们对年度影响指数较高的中、英文神经科文献进行了回顾,从中受益匪浅,并愿意与大家分享。因篇幅有限和个人的视角不同,难以将一年来神经科学和临床诊断、治疗以及病因和发病机制方面的研究全部囊括,仅就部分内容进行简介如下。 脑血管病 一、缺血性脑卒中的预防与治疗 1.华法林疗效并不优于阿司匹林 《新英格兰医学杂志》报告了一项多中心、随机、双盲的华法林-阿司匹林症状性颅内动脉狭窄临床试验(WASID试验)结果。 在该试验中,研究者比较了华法林与阿司匹林在预防脑卒中方面的安全性和有效性。研究所纳入的569例患者均经造影证实脑血管狭窄程度为50%~99%。华法林组患者的剂量为使国际标准化比值(INR)达2~3,阿司匹林组剂量为1300 mg/天。 结果与传统治疗相反,华法林因其副作用,疗效并不优于阿司匹林。WASID试验结果也不推荐阿司匹林无效患者接受支架置入治疗。 2.弥散加权成像和磁共振血管成像技术 以往的研究表明,在短暂性脑缺血发作(TIA)后90天内,患者再发脑卒中的平均风险为10%~20%。加拿大Foothill医疗中心在一项前瞻性研究中运用了磁共振弥散加权成像(DWI)和磁共振血管成像(MRA)技术,他们发现,患者在TIA或小卒中发作的24小时内,DWI无病灶者的90天内再发脑卒中风险为4.3%,仅DWI有病灶者的再发脑卒中风险为10.8%,DWI有病灶、且MRA显示动脉闭塞者的再发脑卒中风险为32.6%。 因此,应用DWI和MRA技术,有助于对后两种更具危险性的TIA患者的甄别和二级预防措施的跟进。该研究重申了把TIA定义为神经影像学无梗死征象的观点。 3.骨髓间充质干细胞 骨髓间充质干细胞(MSCs)较易分离,可分化为骨、软骨、脂肪、心肌和骨骼肌肌肉细胞、肝细胞、胶质细胞和神经细胞等。在特定环境下,人类MSCs通过表达神经母细胞标志物而获得神经系统趋化性。Ajou大学医学院对5例持续7天以上的急性大脑中动脉分布区梗死,美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥7分的患者,在发病1个月以后(取决于自体MSCs在体外扩增周期长短)经静脉分2次输入MSCs,每次5×107个细胞,相隔3~4周。患者的NIHSS评分改善较明显,而且显效快,影像学检查显示脑萎缩程度较对照轻。经静脉输注并分布于全身各器官的MSCs也未见致瘤性。该研究为人类干细胞替代治疗脑梗死提供了初步研究结果,但仍需在大样本双盲试验中加以证实。 4.我国《脑卒中综合规范临床(内科)诊治研究方案》 我国“十五”课题协作组采用多中心历史病例对照方法,依据急性脑梗死和脑出血规范诊断和治疗方案,包括卒中单元、诊断、发病不同时间段治疗以及康复和护理等方案,对1115例治疗组和6967例非方案对照组患者进行研究。初步结果证实实施《脑卒中综合规范临床(内科)诊治研究方案》可降低患者的急性期病死率(3.8%对10.7%),减少并发症,6个月病死率(0.5%对7.1%)也显著改善,表明该方案是可以改善预后的良好方法。 二、脑出血的预防与治疗 约1/3的脑出血患者会持续出血或在数小时内再出血。重组激活因子Ⅶa是一种治疗血友病的药物,《新英格兰医学杂志》报道了美国哥伦比亚大学Mayer等对303例脑出血的患者进行有关重组激活因子Ⅶa的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验。结果显示,与安慰剂比较,重组激活因子Ⅶa治疗组患者脑软化灶面积明显减小,90天生存率提高11%。两组发生严重动、静脉血栓栓塞性不良事件的患者比例无明显差异(7%对2%)。 发表在《柳叶刀》杂志上的另一项国际脑出血外科治疗研究(STICH)比较了自发性幕上脑出血早期血肿清除术和保守治疗的疗效,但由于作者排除了可能从血肿清除术受益的患者,结果是两组患者的神经系统症状改善程度和死亡率均无明显差别。 另一项有趣的研究是韩国Yonsei大学医学院的研究,他们对108464例脑卒中男性患者进行了为期10年的回顾性研究,其中脑出血患者718例。结果显示,血清转氨酶水平升高可能是脑出血的一个独立预测因素,转氨酶水平高的男性是脑出血的高危人群。 中枢神经系统感染和炎性脱髓鞘病 尽管变异型克雅病患者脑和某些淋巴组织中可以检测到朊毒体PrPSc,但由于其在血中浓度较低而无法检出。Castilla等采用蛋白错误折叠循环扩增(protein misfolding cyclic anmplification,PMCA)技术和Western蛋白印迹技术,在患羊瘙痒症的豚鼠外周血中检测到PrPSc。但由于该技术操作十分复杂,应用于临床还需进一步改进。 散发型克雅病的病因不明。对散发型克雅病额叶皮层和健康对照者进行差异调节基因的基因芯片研究表明,mRNA表达水平上调的基因有免疫和应激反应、细胞死亡和细胞周期等相关基因,mRNA表达水平下调的基因有突触功能相关基因,而信号转导、金属结合蛋白和蛋白质代谢相关基因的mRNA表达则上下波动。以上发生在散发型克雅病的基因分析结果无特异性,与老年性脑改变的没有差异。 醋酸glatiramer常规应用于治疗不能耐受 干扰素或 干扰素治疗无效的缓解-复发型多发性硬化患者。芬兰Turku大学一项小样本的前瞻性研究证实,在该类多发性硬化患者中应用醋酸glatiramer的替代治疗,可以降低多发性硬化的复发率。 在一项非随机对照的临床研究中,研究者对急性重症继发进展型多发性硬化患者进行自体骨髓移植及放疗、环孢素和抗胸腺细胞球蛋白等组合抑制T淋巴细胞的治疗,治疗后3年的随访结果显示,该治疗并未阻止疾病进展,且伴有严重的不良反应。 神经系统变性病和癫痫 据文献报道,帕金森病在55岁以上人群中的患病率大于1%,75岁以上患病率为3%。由北京协和医院张振馨牵头的多中心、随机抽样研究首次报告,在中国,帕金森病在65岁以上人群中的患病率为1.7%,与国外报告类似。 研究表明,家族性帕金森病除存在 α整合素、二乙嗪、PINK1以及DJ1突变以外,还存在LRRK2基因(编码dardarin蛋白的富亮氨酸重复序列激酶)突变。美国学者Nichols等在358个家族、767例帕金森病患者中发现,5%甚至更多的患者存在LRRK2基因突变。 哈佛公共健康大学一项逾95万人的前瞻性研究表明,与不服用维生素E者相比,长期服用者死于肌萎缩侧索硬化的危险降低近50%。 β内酰胺酶类抗生素如青霉素对神经元死亡有保护作用,这可能与其上调细胞或小鼠体内编码蛋白GLT1基因转录水平有关,作用机制目前仍不清楚。在肌萎缩侧索硬化小鼠模型中,头孢曲松可减缓症状进展,还可通过改善肌力和降低体重来延长寿命(中等程度)。 多系统萎缩和帕金森病患者均不同程度地表现为自主神经功能障碍,这种功能障碍被认为是由多种变性神经环路的无反应性而引起的。东京大学研究者在一项研究中发现,一种特殊的电流前庭刺激法(noisy GVS)可明显改善该类患者的自主神经功能障碍,尤其是副交感神经的反应性,表现为短阵、高频的心率波动,且不伴有电流前庭刺激法引起的视觉/自体扭转感和姿势反射等不良反应。该治疗方法有较大的应用前景。 麻醉剂异丙酚(propofol)和硫贲妥钠目前仍是治疗成人癫痫连续状态有效药物,但在儿童癫痫连续状态治疗中,有引起酸中毒、低氧血症、横纹肌溶解和致死性心衰等不良反应的报告,但也有研究者认为以上不良反应可能不是上述药物直接引起。荷兰Wilhelmina儿童医院研究者应用异丙酚治疗儿童难治性癫痫连续状态的总有效率为64%,且不良反应少于硫贲妥钠。因此,他们认为,异丙酚治疗成人和儿童癫痫连续状态均安全、有效。但采用异丙酚治疗儿童癫痫连续状态时,要遵循短期、小剂量(剂量小于67 g/kg/min)的原则。 老年性痴呆 我国的一项多中心、大样本调查研究证实,我国痴呆亚型的患病率与西方国家相似,在65岁及以上人群中,阿尔茨海默病的总患病率为5.9%,血管性痴呆的总患病率为1.3%。阿尔茨海默病是一种多基因遗传病。Bertram等发现,UBQLN1基因多态性与阿尔茨海默病的发病显著相关,单核苷酸多肽定位在UBQLN1基因第8号外显子下游的内含子上,UBQLN1基因编码ubiquilin-1,与早老素-1和早老素-2存在相互作用。 早期阿尔茨海默病患者在嗅觉相关脑区可出现神经原纤维缠结,因此,嗅觉减退很多见,这对阿尔茨海默病的早期诊断有重要意义。美国宾夕法尼亚大学的学者们从传统检测的40种气味中,遴选出了方便患者自己识别、勿需医生指导下便能在较短时间内完成检测的10种气味,而且它们的敏感性相同。但该方法仍需其他中心和在不同种族中进行进一步的检验。 晚期糖基化终产物(AGEs)及其受体在阿尔茨海默病发病中的作用越来越受到重视。***Kurume医学院学者们发现,患者外周血中晚期糖基化终产物水平检测,可能成为早期诊断阿尔茨海默病的有前途的手段。 美国梅奥医院学者们在健忘性认知功能障碍患者中进行的多中心、随机、双盲和安慰剂对照的研究表明,维生素 E 2000 IU/天无效,而donepezil 10 mg/天的疗效似乎也有限,而且短暂的,在最初的1年中,认知功能障碍发展成为阿尔茨海默病的患者比例降低,但3年随访期结束时,研究结果并不乐观。 美国加州大学研究者采用导向手术法,将分泌人类神经生长因子的皮肤纤维母细胞导入胆碱能前脑底部~1厘米长度的区域的应用于早期阿尔茨海默病的临床试验,在22个月的随诊中,简易精神状态量表和阿尔茨海默病评估量表均提示患者认知功能减退速度减慢。连续正电子发射计算机断层扫描(PET)结果显示,治疗后皮层18氟脱氧葡萄糖显著增加。脑组织活检未见肿瘤生长。 运动障碍疾病 Ros等报告一个常染色体显性遗传的西班牙进行性核上性麻痹家系,经人类基因组筛查,排除了位于17号染色体的tau基因变异,而与1q31.1上3.4 cm区域连锁,该区域至少存在3个基因。对这些基因进行进一步的定义,有助于发现病因,进而制定有效的治疗方案。 Tourette综合征的典型表现为多发性抽动,不自主发声和言语及行为障碍等。过去,研究者们认为其病因与纹状体多巴胺系统中多巴胺活动过度或多巴胺受体超敏有关。美国耶鲁医学院儿童研究中心的学者们在对174例患者进行的研究中发现,3例患者与SLITRK1(13q31.1)基因突变相关。 法国Saint Antoine医院进行的一项前瞻性多中心随机对照研究表明,双侧深部电刺激治疗全面性原发性全身肌张力障碍有效,且安全性很好,但患者面部和言语改善不明显,肢体和躯干部痉挛和异常运动的改善优于强直症状的改善。 神经系统遗传性疾病 美国俄亥俄州立大学研究者应用神经营养因子3(NT-3)进行一项随机对照临床试验。研究者给4例腓骨肌萎缩症(CMT)患者皮下注射递增剂量的NT-3,每周3次,共28周。结果显示,该治疗可使患者感觉神经纤维功能改善,腓肠神经活检可见髓鞘增厚。这可能与NT-3可增加雪旺细胞数量,改善神经功能有关。 复杂性遗传性痉挛性截瘫(HSPs)患者可合并不同程度的共济失调、构音障碍、周围神经病、视神经萎缩、视网膜色素变性和失聪或智力低下等。分子生物学研究结果显示,HSP基因(SPG)28和SPG29等类型,其发病机制可能部分与轴索传递障碍有关。 脊髓小脑共济失调(SCAs)的分子生物学和基因连锁研究已经确定了SCA26型,但仍有20%~30%的SCAs家系基因变异与任何已知的SCAs不同。 伦敦学者对Friedreich型共济失调患者联合进行维生素E和辅酶Q10的治疗,他们发现,患者疾病进展减慢,心脏功能得到改善。 |
4楼2006-05-10 14:01:17
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北京大学人民医院风湿免疫科 栗占国 李茹 北京大学人民医院风湿免疫科主任,主任医师,教授、博士生导师,全国临床免疫学会副主任委员。国家杰出青年基金获得者。澳大利亚悉尼大学博士,美国哈佛大学博士后。 长期从事风湿病临床工作,在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征及强直性脊柱炎等疾病的诊治上有很深的造诣。主要研究方向为类风湿关节炎的发病机制及免疫治疗、系统性红斑狼疮的诊断及治疗和干燥综合征的发病机制及诊治。承担多项国家及省部级研究课题,发表中英文论著120余篇。先后获得多个国内外研究奖项。现为Scand J Immunol、《中华医学杂志》、《中华内科杂志》、《中国免疫学杂志》等10余种国内外杂志编委或审稿人。主编(译)或参与编写了8部风湿病和免疫学专著。 2005年以来,风湿病学临床和基础研究均有不少进展,主要集中在实验室诊断方法、新的治疗药物以及发病机制的研究等方面。本文对1年来发表的文献进行了复习,并结合2005年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)会议及美国风湿病学会(ACR)年会等国际会议上的代表性研究进行简要综述,供同道们参考。 类风湿关节炎 针对类风湿关节炎(RA)的临床和基础研究仍然是风湿病中的热点领域之一。最主要的进展包括蛋白质瓜氨酸化和调节性T细胞(Treg)在RA中作用的研究以及多种生物制剂在RA的应用等。 一、RA的临床研究 不同的瓜氨酸化蛋白及其抗体是2005年主要的RA研究领域之一。许多研究显示,瓜氨酸化纤维蛋白原、Ⅱ型胶原和波形蛋白等在多种关节炎组织中均有表达,但抗瓜氨酸化蛋白的抗体只见于RA患者,而在其他关节炎患者中很少阳性,说明抗瓜氨酸化蛋白抗体在RA具有特异性,并可能与本病的发病及病变进展有关。迄今为止,已有大量研究提示,抗环瓜氨酸抗体、抗瓜氨酸化Ⅱ型胶原及纤维蛋白原抗体在RA诊断和预后评估中具有重要作用。 在RA影像学诊断方面,最重要的标志性进展之一是RA MRI评分指南(RAMRIS)的发表(Ann Rheum Dis 2005, 64 Sup 1∶ i2-i48)。该指南提出了MRI诊断RA患者腕和掌指关节损害的评分标准,并推荐临床上参考和进一步评价。此外,研究证明,MRI对RA患者关节损害检测的敏感性高于传统的X线检查,特别是对于早期患者,可以直接观察滑膜炎和早期骨侵蚀改变。最近,Dohn等还报告,MRI诊断RA掌指关节骨侵蚀的敏感性为67%,特异性为91%,而超声则分别为48%和93%。表明MRI和超声检测对RA掌指(趾)关节骨侵蚀均有很好的提示作用,而以前者尤为突出。 另有研究发现,软骨低聚基质蛋白(COMP)可作为一种新的RA预后评价指标,其释放增加提示骨质破坏较重。 在治疗方面,2005年度关于RA治疗的研究主要集中在生物制剂的有效性和安全性。抗TNF-α制剂如adalimumab、etanercept和infliximab等对RA的疗效得到进一步肯定。START、ASPIRE、PREMIER等大规模多中心临床试验显示,抗TNF-α制剂可明显改善RA患者临床指标及生活质量,安全性好,并且与其他缓解病情抗风湿药(DMARD)有协同作用,与单用相比,联合治疗能够更有效地控制疾病活动。 Rituximab(RTX)是一种针对B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单抗,在RA的治疗中显示了良好疗效。一项纳入465例RA患者的双盲、安慰剂对照研究显示,RTX治疗组缓解率显著高于对照组。另一种针对B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的人源化单抗belimumab也用于中重度RA患者,经研究证实安全有效。此外,人血管活性肠肽(VIP)可抑制胶原性关节炎的炎症反应,可能成为RA治疗的新方法。 关于早期RA的治疗,一项多中心临床研究(SWEFOT)证明,甲氨蝶呤(MTX)单一用药仅可使30%早期RA患者病情缓解,大部分患者仍需联合用药。还有报道显示,小剂量泼尼松(7.5 mg/日)早期联合应用可提高早期RA患者的缓解率。 非类固醇类抗炎药(NSAID)引起的心血管不良事件发生率仍是人们关注的热点。美国斯坦福大学Singh等进行了一项为期6年的巢式病例对照研究。结果显示,COX-2抑制剂和许多非选择性NSAID均可能增加急性心梗发病危险,并且与药物剂量有明显相关性。2005年4月,FDA公布了NSAID使用的新安全措施,要求处方类NSAID的生产厂商在标签上就加框警示可能引发心血管疾病以及可能存在致命的胃肠道不良反应;注明最近接受过冠状动脉搭桥手术的病人禁忌使用;售出时还需附带用药指导,告知存在心脏病和胃肠道不良反应的可能性。 二、 基础研究 2005年,RA的基础研究主要集中在自身抗原,T、B细胞,易感基因及其他发病相关因素等。调节性T细胞(Treg)在RA发病机制中的作用和潜在的治疗作用是目前研究的热点。有研究发现,CD4+CD25+调节性T细胞可抑制单核细胞诱导的骨破坏。与正常人相比,RA 患者Treg数量正常,但存在抑制功能缺陷,细胞表面表达糖皮质激素诱导的TNF受体家族相关蛋白(GITR)和IL-6受体增多,而FoxP3表达下降,这种Treg的功能障碍可能是RA发病的重要因素。Albain等发现,经鼻吸入热休克蛋白可介导Treg的作用而抑制胶原性关节炎。 研究者还通过质谱分析在早期RA患者血清中筛选得到新的自身抗原,为RA发病机制的阐述提供了新的实验依据。此外,参与蛋白瓜氨酸化的肽酰基精氨酸脱亚氨酶(PADI)与RA发病机制的关系研究日益受到重视。MTX治疗反应性与基因背景的关系、基质金属蛋白酶2基因多态性、RA患者心肌梗死易感基因等方面的研究也取得了重要进展。 系统性红斑狼疮 一、SLE的临床研究 2005年,自身抗体在SLE诊断中的作用仍是研究的主要领域之一。抗核小体抗体在SLE诊断中的意义已被许多临床研究肯定。最近,Villalta等通过ELISA法检测抗核小体抗体,结果显示其在SLE患者中的敏感性为69%~74%,特异性为94.6%~100%,说明该抗体是诊断SLE敏感性和特异性均较高的自身抗体。此外,端粒作为一种新发现的SLE相关抗原成分受到关注。抗端粒抗体在SLE中的阳性率为60%,特异性为91%,在其他自身免疫病中的阳性率约18%。该抗体与抗双链DNA(dsDNA)抗体的产生具有相关性,可能是一种新的高特异性SLE相关抗体。此外,SLE患者血清中还可检测到抗C1q抗体,该抗体与SLE病情活动度及肾损害有关。研究证实,抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体与狼疮精神症状的发生有关。 在SLE的治疗方面,霉酚酸酯(MMF)可选择性抑制T、B淋巴细胞增殖,抑制炎性细胞因子及抗体的产生。有报道认为,MMF治疗SLE的诱导缓解疗效可能与环磷酰胺(CTX)相当,且安全性好。此外,该药作为维持治疗的疗效也得到肯定。 2005年EULAR会议及ACR年会均有研究报道了小剂量CTX冲击(1次/2周,0.5 g/次)治疗狼疮性肾炎的疗效。多数研究显示,小剂量CTX可使大部分SLE患者获得长期缓解,疗效与大剂量CTX相当,提示小剂量CTX冲击治疗SLE疗效确切,不良反应较少,可作为治疗非危重SLE患者的选择方案之一。 近年来,生物制剂用于SLE治疗的研究取得了很大进展。Isenberg等报告,rituximab治疗可明显改善患者的症状及实验室异常。此外,研究显示抗CD22 (epratuzumab)单抗治疗SLE也取得了良好疗效。Infliximab可使狼疮性肾炎患者尿蛋白水平下降,但对血管炎的缓解作用不强,并可能增加dsDNA抗体的浓度。Bandt等报告,接受抗TNF-α的炎性关节炎患者可能发生狼疮样综合征,故应慎用于SLE治疗。 在EULAR会议上,有研究提示,15-去氧精胍素可有效治疗狼疮性肾炎,目前仍处于临床试验阶段。LFP394是一种人工合成的偶联于聚乙二醇的四聚体双链寡核苷酸,治疗SLE有一定疗效。 二、基础研究 关于SLE的基础研究,有报道发现,p53基因多态性与SLE发病有关,携带脯氨酸等位基因者较携带精氨酸等位基因者更易患SLE。Lee等通过基因组扫描荟萃分析,对SLE易感基因进行了研究。初步结果显示,第6和16号染色体上两个基因区域与SLE相关性最强。此外,Toll样受体、TNF-α等基因多态性与SLE发病的关系,以及CD4+、CD70+T细胞、调节性T细胞等在SLE中的作用也得到深入研究。有文献报道,B细胞活化因子(BAFF)高表达可导致SLE自身抗体的产生,而BAFF受体下降程度及功能障碍与SLE病情活动度有关。这些基础研究为抗BAFF治疗SLE提供了实验依据。在SLE心血管并发症方面,有研究发现,SLE患者早期即可能发生动脉粥样硬化,其机制可能与血管内皮细胞的活化和损伤,血管内皮细胞数目增多有关。有报道,SLE患者存在增高的致炎性高密度脂蛋白(HDL),可作为预测动脉粥样硬化的生物标志。此外,CD40-CD154分子的相互作用可能参与SLE动脉粥样硬化的发生,抑制CD154表达可阻止动脉粥样硬化。 此外,通过在狼疮动物模型的研究证实,抗细胞表面标志或抗致病性细胞因子治疗,如抗BAFF、抗IFN-α、抗IL-6、IL-18或抗补体等生物制剂可抑制狼疮进展,而对凋亡过程中染色质片段形成以及巨噬细胞移动抑制因子的抑制也可能是SLE治疗的新思路。这些研究成果将为SLE患者免疫干预治疗提供实验依据。 脊柱关节病 一、临床研究 近年来,研究者就强直性脊柱炎(AS)的诊断手段进行了有意义的探讨。目前AS的诊断标准敏感性差,从起病到确诊常间隔5~7年,提高AS早期诊断水平是需要迫切解决的重要问题。骶髂关节MRI可能是一种有助于早期诊断的辅助检查手段。研究表明,MRI对骶髂关节炎的预测比普通X线早3年,且优于CT。此外,关节超声也可用于AS的检查。 在治疗上,生物制剂在脊柱关节病(SpA)的临床应用获得很大进展。ASSERT等大规模临床研究显示,抗TNF-α制剂(infliximab、etanercept、adalimumab)可明显改善AS的临床症状,患者关节损伤和影像学异常均有显著缓解。目前认为1)TNF-α抑制剂治疗AS的适应证为,NSAID等无明显效果,伴脊柱受累的重症患者。(2)病程短,功能指数(BASFI)低,疾病活动指数(BASDAI)>5。伴C反应蛋白显著增高者对TNF-α抑制剂的反应较好。 二、基础研究 Duftner等报告,AS患者血清中可检测到一种与果蝇28KD蛋白存在交叉反应的抗体,ELISA法检测该抗体在AS中敏感性为30.7%~42.1%,阳性预测值为95.1%~97.4%,提示该抗体可能成为AS诊断的血清学标志。这一果蝇蛋白与AS发病的关系及抗体检测在AS中的意义还需进一步研究。 在SpA发病机制方面,Chan等人认为,NK细胞的活化、表面受体KIR3DL2表达增加可能参与SpA的病理损伤。同时,有不少研究证明,基质金属蛋白酶3、COMP、YKL-40等炎性介质可能与AS的病情进展有关。此外,一氧化氮(NO)与SpA活动性的关系也引起人们的关注。 骨性关节炎 2005年,EULAR提出了髋关节骨性关节炎(OA)治疗指南,为髋关节OA的规范化治疗提供了依据。指南具体内容如下: 1.髋关节OA的治疗应包括药物和非药物联合治疗。 2.髋关节OA治疗方案应依据以下因素选择a)髋关节危险因素(肥胖、不良力学因素、活动度、发育不良);一般危险因素(年龄、性别、伴随疾病和伴随用药);疼痛强度、残废及功能障碍程度;组织破坏的部位和程度;患者的期望和要求。 3.非药物治疗应包括常规患者教育、锻炼、辅助工具(拐杖、鞋垫)应用以及肥胖患者减轻体重。 4. 对乙酰氨基酚(最多4 g/日)有效且安全,在轻中度疼痛时首选,如有效,可长期口服。 5. 对乙酰氨基酚疗效欠佳的患者可加用或改用最小有效剂量的NSAID。对于可能有胃肠不良反应的患者,可选用非选择性NSAID加胃黏膜保护剂或选择性COX-2抑制剂(昔布类)。 6. 镇痛药与对乙酰氨基酚合用或单独使用,对于NSAID无效和(或)耐受性差的患者是一种有效的替代治疗方法。 7. 硫酸葡聚糖胺、硫酸软骨素、双醋瑞因、非皂化鳄梨豆、透明质酸等可缓解症状且毒性低,但作用较弱。 8. 关节内皮质激素注射(超声或X线引导下)可用于镇痛药或NSAID疗效欠佳的患者。 9. 关节修复等手术可用于具有症状性髋关节OA的年轻患者,尤其在发育不良或内外翻畸形的患者更为适用。 10. 对于难治性关节疼痛或残废,并有影像学证据的髋关节OA患者应考虑进行关节置换术。 指南提示,对乙酰氨基酚是OA患者轻中度疼痛的首选。近年来,该药因其对COX-3的抑制作用及在解热镇痛中的特点而重新为人们所认识,其作用机制有待进一步研究。关于葡聚糖胺对OA的治疗作用,目前报道不一。Vlad等通过对既往研究进行荟萃分析后指出,这种研究结果的不一致可能与药厂参与的药物试验有效尺度(effect size)过宽有关。葡聚糖胺对OA治疗的疗效还需进一步研究。 在基础研究方面,Ling等通过10年影像学随访证实,有16种血清蛋白水平与OA有关,其中基质金属蛋白酶7、IL-15、纤溶酶原激活抑制因子1和可溶性血管粘附蛋白1在OA患者出现影像学改变前10年即可检测到异常,这一研究对OA的预测具有重要意义。此外,Lories等通过基因敲除sFRP3建立了OA关节炎模型,为OA的研究提供了实验基础。 其他风湿病 Theander等在ACR会议上报告,原发性干燥综合征(SS)患者发生非霍奇金淋巴瘤的危险性较正常人增加16倍,并认为CD4+ T细胞减少是淋巴瘤发生的主要危险因素之一。Steinfeld等将epratuzumab(抗CD22抗体)用于SS治疗取得初步成功。 在抗磷脂综合征方面,O’Neil等发现,既往有血栓病史或狼疮抗凝物的抗磷脂综合征(APS)患者中,93%(13/14例)存在异常iC3b和B因子的沉积。抗磷脂抗体阳性而既往无血栓病史或狼疮抗凝物的患者补体活性多正常。因此,补体活性的检测可能作为致病性抗磷脂抗体的生物标志,用于检测血栓事件的发生和指导治疗。有研究显示,p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)与血栓形成和炎症反应有关,p38 MAPK抑制剂可能用于APS的生物治疗。此外,Statkute等发现,自体造血干细胞移植治疗APS可使大多数患者狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体水平降低,可望替代抗凝治疗。 本年度对于幼年特发性关节炎(JIA)生物标记的研究显示,前炎性蛋白S100A8/S100A9和S100A12增高可作为全身型JIA的诊断手段。抗CCP抗体、CRP、COMP、ESR和IgA型RF在JIA关节损害预测方面具有很高的敏感性和特异性。IL-18与JIA关节炎症和病情严重程度有关。 Ishida等报告,SM305(一种I型TGF-α受体抑制剂)可以抑制TGF-α诱导的纤维形成,可能成为硬皮病的一种新的治疗手段。一项安慰剂对照研究显示,CTX口服治疗系统性硬化合并肺泡炎可明显缓解呼吸困难和HAQ-DI评分,皮肤评分下降。 Karasawa等报告,60%系统性血管炎患者存在抗PrxⅡ(peroxiredoxinⅡ),一种抗氧化酶抗体,而非系统性血管炎患者检出率为4%,在Takayasu's病患者中,抗PrxⅡ抗体阳性率为86%,提示该抗体可作为系统性血管炎,特别是Takayasu’s病的诊断手段之一。 综上所述,近年来风湿病学在临床和基础研究方面均有许多新的进展。同时,不少研究提示,寻找新的特异性血清标志物以及生物制剂疗效和安全性评价仍将是人们关注的焦点。除此之外,对于风湿病的早期诊断和治疗的规范化是国内外风湿病学者一直在研究的临床课题。本文仅对上述研究热点较集中的疾病进行了概述,旨在抛砖引玉,希望能对临床研究有所裨益。 |
5楼2006-05-10 14:02:24
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中国医学科学院北京协和医院 王姮 肖新华 2005年是国内外糖尿病学界学术交流十分活跃的一年。2005年4月,国际糖尿病联盟(IDF)在德国首都柏林召开了第一届国际糖尿病前期暨代谢综合征大会;6月,糖尿病领域最负盛名的每年一次的学术年会——第65届美国糖尿病学会(ADA)学术年会在美国加利福尼亚州圣迭戈市召开;9月,第41届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会在希腊雅典举行;10月,中华医学会糖尿病学会在上海举办了糖尿病新概念年会。 纵观国内外重要会议交流的主题,联系今年国内外学术期刊的主要内容,我们就2005年糖尿病学的基础与临床研究热点问题做一概括性回顾。 代谢综合征的新定义 代谢综合征是近年来国内外共同关注的热点问题,其患病率在世界范围内正以惊人的速度增长。无论在2005年ADA年会,还是在EASD年会上,有关代谢综合征的研究报告都占有较大的比例,这些报告涵盖了代谢综合征的流行病学、发病机制及与2型糖尿病、心脑血管事件、糖尿病肾病的关系等内容。代谢综合征是2型糖尿病和心血管疾病的高危因素,对代谢综合征进行早期诊断和早期干预,有助于2型糖尿病和心血管疾病的防治。 各国研究者对代谢综合征诊断和工作定义制订方面非常关注,世界卫生组织(WHO)、美国国家胆固醇教育计划-成人治疗指南Ⅲ(NCEP ATPⅢ)、欧洲胰岛素抵抗工作组(EGIR)和美国临床内分泌医师学会(AACE)等基于不同的出发点和适用目的先后对代谢综合征进行了定义。其中,WHO和EGIR的定义偏重于基础研究,NCEP ATP Ⅲ和AACE的定义偏重于临床应用。这些定义的差别,造成了学术交流和临床研究的混淆,特别是在比较不同研究资料时。 基于上述原因,2005年4月14日,IDF在综合了来自世界六大洲糖尿病学、心血管病学、血脂学、公共卫生学、流行病学、遗传学、营养和代谢病学专家意见的基础上,颁布了新的代谢综合征工作定义,这是国际学术界第一个代谢综合征的全球统一定义。 新定义既反映了代谢综合征各种潜在组份的统计学聚集现象,还能集中预测心血管病危险。与以往的定义不同,这次定义将中心性肥胖列为代谢综合征的核心因素,并认为肥胖与2型糖尿病和心血管病高度相关。IDF新的工作定义引起了广泛重视,它确立了新标准和切点,简化了临床操作,为全球范围内的临床实践和流行病学研究提供了简便易用的工具。 肥胖日益受到重视 由于肥胖涉及的相关疾病谱非常广泛,危害性也相当大。因此,2005年的ADA年会也将关注的焦点放在了肥胖上。不仅两位大奖获得者的演讲内容都集中在肥胖领域,而且大会安排的三次全体会议主题也都与肥胖相关。 哈佛医学院的Jeffrey S. Flier教授因在糖尿病和肥胖领域的杰出成就而获得今年的Banting奖,这也是糖尿病领域的最高殊荣之一。Flier教授作了题为“关键的对话:脂肪、大脑和能量平衡的调节”的报告,他认为瘦素的主要功能是使人体从进食状态转为饥饿状态,而不是预防肥胖,脑的瘦素抵抗是人类肥胖的主要原因,它导致能量代谢失衡。 本届大会的另一项杰出科学成就奖颁给了阿尔伯特爱因斯坦医学院的Philipp E. Scherer教授,他作了题为“脂肪组织:从脂肪‘储藏室’到内分泌器官”的报告。他认为脂肪组织不仅能储存能量,而且还能发出调控信息,影响人体生理机能的各个方面。他们的研究成果对肥胖发病机制的了解及糖尿病的预防和治疗奠定了基础。 儿童与青少年糖尿病 低出生体重和成年后胰岛素抵抗与2型糖尿病的发生有关,推测胰岛素抵抗及相应代谢紊乱可能源于母体宫内营养不良(出生体重为其重要指标)。韩国学者对汉城165名12~15岁的男女青少年进行研究,通过了解出生体重及测定目前的生理指标(包括体重、身高、体质指数、体脂成分和腰围)、血压、血脂谱、胰岛素抵抗和血脂联素水平后发现,胰岛素抵抗与出生体重无明显负相关,但目前超重或青春期体重增长较快组,胰岛素抵抗者较多,且血脂联素水平与胰岛素抵抗呈负相关。女性、低出生体重者或青春期体重增长较快者,血脂联素水平较低。 研究者认为,随着年龄的增加,低出生体重可能预示伴低血脂联素水平的代谢综合征危险增加,可能在青春期体重增长较快或所谓追赶生长期表现突出。因此,妊娠期必须适当补充营养,以预防低出生体重;在儿童期,特别对低出生体重的儿童,不宜给予过高的营养,以免青春发育期出现超重或肥胖,血脂联素水平降低和胰岛素抵抗。 出生体重与2型糖尿病的发病率呈U形相关已经被认识。在2005年ADA年会上,美国Maahs报告了2633例平均年龄为13.7岁的糖尿病患者尿白蛋白/肌酐的检查结果,出生体重<2500 g和>4000 g的患儿,尿白蛋白/肌酐升高率分别为14.4%和16.9%,明显高于正常体重儿,尿白蛋白/肌酐与出生体重也呈U形相关,其机制有待进一步探讨。 强调糖尿病多重危险因素干预 近年来,学术界对血糖、血压、血脂和体重等经典心血管危险因素从基础到临床的理解都比较深入,专家们指出,肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病合脂肪性肝炎等都与炎症有关,炎症又与脂肪细胞相关联,尤其在非脂肪细胞中,脂肪堆积造成的危害更值得关注。2型糖尿病的干预目标是预防与糖尿病相关的多种并发症,包括预防心血管事件的发病和死亡,预防卒中,预防截肢,预防肾功能不全以及提高患者的生活质量。 2005年的EASD年会上,Camillo Golgi演讲者是荷兰Maastricht大学的Stehouwer教授,他报告的题目是“糖尿病血管功能障碍的多种因素”。他详述了糖尿病和代谢综合征血管病变的3个方面:① 血管柔韧度下降可引起卒中、心衰和冠心病;② 内皮功能缺陷及其发生原因及与心血管疾病的关系,微量白蛋白尿在诊断上有重要意义;③ 微循环功能受损本身就可引起胰岛素抵抗和高血压。 另外,Minkowski奖一般都授予进行糖尿病分子机制研究的基础科学研究者,但这次却授予了丹麦Steno糖尿病中心从事流行病学和临床工作的Rossing教授,他演讲的内容是“糖尿病肾病”。Rossing教授根据其长期流行病学研究的结果,提出了糖尿病肾病的危险因素,即患者一旦出现大量蛋白尿,其生存期约为7~14年;他指出,应及早进行降压治疗;对有微量白蛋白尿的患者,即使患者没有高血压,降压治疗仍可使其获益。 2型糖尿病遗传学 1. 候选基因定位 为了更加明确糖尿病基因位点,国际上许多研究人员组成研究联盟,试图通过集中研究资源和采用统一的研究策略来推动研究进展。通过对3000个单核苷酸多态性(SNP)进行研究来进一步明确糖尿病的基因位点。 在2005年的EASD年会上,欧洲研究人员报告,通过对欧洲裔的1239例糖尿病患者和1279名非糖尿病人群进行对照研究后发现,在1号染色体长臂152 Mb位点上有28个基因中的SNP呈群集性,其与2型糖尿病遗传易感性相关。这些基因包括丙酮酸激酶和PKLR基因。但在研究中,研究者尚未发现与糖尿病呈因果关系的具体基因变异。研究人员采用对相关候选基因进行分析的方法,研究了数百个2型糖尿病的候选基因。但迄今为止,在该策略研究的基因中,仅过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)基因与常见2型糖尿病遗传易感性之间的相关性得到了充分肯定。 2.基因预测糖尿病药物治疗反应 遗传背景不仅影响疾病的发生,而且药物疗效的个体差异也与此有关。2型糖尿病遗传学研究的一种新趋势,即在2型糖尿病人群中,研究与能量代谢或血糖控制相关的基因背景和糖尿病患者对治疗反应的关系。 韩国Kang等报告,2型糖尿病对降糖药罗格列酮的反应可能取决于患者的基因构成。该研究纳入166例罗格列酮治疗12周的2型糖尿病患者,通过药物遗传学研究,比较具有某些脂联素基因变异的患者和其他基因型患者在对罗格列酮的治疗反应上存在的差异。 研究显示,脂联素基因变异可以影响罗格列酮的治疗效果,主要反映在对血清脂联素水平和血糖控制方面。与其他基因型患者相比,脂联素SNP 45中GG基因型携带者,其用药后空腹血糖水平和糖化血红蛋白值的下降幅度较小,同时血中脂联素浓度增加幅度也显著减小。同样,SNP 276中GG的携带者空腹血糖的降低程度也较其他基因型者小。 研究者认为,该发现可以帮助医生预测哪些患者对罗格列酮反应最好,从而避免无效或效果不好的“药物试验”。 糖尿病的治疗展望 针对糖尿病发病机制的深入研究,可以获得针对确切靶点的药物,同时可以开发新的干预和治疗方案。 1. 治疗糖尿病的新药 在2005年的EASD年会上,丹麦哥本哈根大学医学院J.J.Holst教授获得了Claude Bernard奖,Holst教授被称为胰高血糖素样肽1(GLP-1)先生。他多年从事糖尿病研究,与同事合作阐明了GLP-1的结构、功能、作用及降解等机制。 在2005年EASD年会上,他演讲的内容是有关近年已成为热点的治疗糖尿病新药——GLP-1及降解GLP-1的双肽酶抑制剂DPP Ⅳ类药物。Holst教授总结了他数十年积累的从实验室到临床的系列研究结果,研究结果证实了该类药物对治疗糖尿病有效,而且这种疗效体现在多方面,包括改善β细胞功能,促进葡萄糖刺激的胰岛素释放;抑制餐后胰高血糖素分泌,减少肝葡萄糖释放以及抑制食欲、减缓胃排空等。 2. 利莫那班有望用于预防2型糖尿病 2005年EASD年会上发表的一项研究显示,选择性内源性大麻素受体1(CB1)拮抗剂利莫那班可能对2型糖尿病有预防作用。 美国得克萨斯州达拉斯糖尿病中心的Rosenstock报告了利莫那班治疗糖尿病前期亚组为期1年的数据,该亚组的病例来自RIO-Lipids、RIO-Europe和RIO-North America Ⅲ研究纳入的病例。 这些研究均是多中心随机双盲安慰剂对照试验,评价了5 mg或20 mg利莫那班对超重和(或)肥胖患者的疗效。这些关键性研究的主要终点是体重减轻,次要终点包括腰围、血糖控制和血脂参数。 该研究对糖尿病前期亚组中的1290例受试者进行了分析,糖尿病前期定义为空腹血糖受损(IFG,血糖为100~125 mg/dl)。在这些糖尿病前期受试者中,多个危险因子[高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯水平、胰岛素抵抗、腰围、体重]的改善情况与已发表的利莫那班相关的数据高度一致。 结果显示,利莫那班组体重降低幅度(5 mg组:降低3.2 kg,P=0.002;10 mg组:降低6.9 kg,P<0.001)显著大于安慰剂组(降低1.7 kg),20 mg利莫那班组HDL-C和甘油三酯水平显著改善。20 mg利莫那班有使IFG转变为糖耐量正常的趋势(利莫那班组:46.5%;安慰剂组:39.2%),但没有统计学意义。 来自澳大利亚Caulfield国际糖尿病研究所的Zimmet认为,2型糖尿病进展的两个关键驱动因子是腹型肥胖和胰岛素抵抗,既然利莫那班可以同时改善这两个因子,那么该药物将在2型糖尿病和心血管疾病的防治中有可能发挥重要的作用。 3. 减肥手术并发症为糖尿病治疗提供新思路 Diabetologia杂志在2005年9月发表了美国Patti等的研究结果,该结果显示,以治疗肥胖为目的的胃旁路术可以继发餐后低血糖,这被认为是迟发型倾倒综合征的表现,且通常可通过饮食纠正。但是有些严重低血糖患者经饮食控制和药物治疗后,症状仍不缓解,最终接受了部分胰腺切除术,胰腺病理均显示弥漫性胰岛增生,且以β细胞增生为主。 选择用胃旁路术来减肥的人越来越多,对于一些术后发生难治性严重餐后低血糖的患者,医师应想到胰岛β细胞功能异常的可能性。 美国梅奥医院内分泌科Service等也报告了胃旁路减肥手术的罕见并发症——胰岛细胞增生症(胰岛β细胞功能亢进)。至于胰岛细胞增生症的病因,目前还不清楚。Service等认为,胃旁路手术似乎可使β细胞营养因子水平升高,导致β细胞和胰岛增殖,胰岛素分泌过多和发生餐后低血糖。Service等认为,有证据表明,肠道激素可能介导了这一过程。 华盛顿大学内分泌科Cummings在评论中指出,该研究报告的是胃旁路手术的一个新的并发症,但人们有可能利用胃旁路手术的这一作用来治疗2型糖尿病。他认为这是一个有希望的发现,胃旁路手术中的某些因素可使β细胞再生,如果能找到这些因素,人们就可以利用它们来治疗糖尿病。 |
6楼2006-05-10 14:04:35
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中国医学科学院阜外心血管病医院 胡盛寿 胡盛寿 心血管外科学教授,现任中国医学科学院阜外心血管病医院院长暨研究所所长,卫生部心血管病防治中心主任,卫生部心血管病再生医学研究重点实验室主任,中国医师协会心血管外科医师分会主任委员。长期从事心血管外科学的临床和基础研究,尤其在冠心病外科、瓣膜外科和复杂性先心病外科等方面做出了突出的贡献。主编心脏外科学专著5部,曾先后获得部级科技进步奖6项,国家级科技进步奖2项,中华医学科技奖2项。获得国家教委“跨世纪人才”和国家自然科学基金委“国家杰出青年基金”等国家级科研计划15项,在心脏移植、心室辅助、人工瓣膜、心肌再生、组织工程学等研究领域取得了突出成果。 日新月异的科技进步不断促使人们对心血管疾病的认识更加深入,而且推动着相关学科日趋融合。在过去的2005年,国内外心血管外科学同样取得了长足进步,尤其体现在心力衰竭外科、微创心脏外科及复杂先心病外科等方面。 心力衰竭外科 心衰已日益成为一个严重的公众健康问题。由北京阜外心血管病医院进行的国人死因调查显示,心血管疾病是中国成人的首要死因,而在因心脏病死亡的病种中,心衰位居第三位。但目前对于心衰的外科治疗手段仍十分缺乏。随着各种常规治疗手段的普及,急重症及晚期心脏病的治疗,已经成为心血管外科领域面临的一大挑战。 心脏移植 作为晚期心衰治疗的最终方案——心脏移植在国内不仅移植数量明显增多,而且疗效和安全性大为提高。阜外医院报告了1年半内连续43例心脏移植病例无早期死亡的结果;北京安贞医院报告,5年内42例心脏移植术后患者早期死亡率约为2%;福建医科大学附属协和医院报告,3年内连续21例心脏移植病例早期无死亡。由于目前国内器官移植供体还十分匮乏,所以相当部分供心需要远距离取材,上海复旦大学附属中山医院报告了22例冷缺血时间超过4小时的供心保存经验。同样由于缺乏供体,有可能无法严格按照现有的ABO血型标准,部分医院进行了跨血型心脏移植的尝试。 但国内心脏移植术后患者的随访及中远期生存状态仍有待改善。可喜的是,多数开展心脏移植的医院已开展了术后随访数据库的建设,阜外医院开展了心肌活检结合血管超声的随访研究,以提高移植术后患者远期的生活质量和生存率。 作为心衰或外科术后的支持,心室机械辅助和体外膜肺技术已成为国内心脏中心努力发展的一个方向。阜外医院1年内连续安装体外膜肺24例,包括婴儿大动脉转位术后心室锻炼,扩张性心肌病移植前支持等;同期完成左心辅助设备安装11例,其中1例辅助后接受心脏移植,辅助的成功撤离率达62%。 细胞移植 细胞移植作为一项心衰治疗的辅助手段也得到开展。比利时Hasselt大学报告了冠脉搭桥术中直视下心肌内注射骨髓单核细胞的随机双盲研究,显示术后4个月细胞移植组心功能有更好的改善,但由于例数偏少(20例),细胞移植的有效性仍需接受更严格的临床论证。国内也有在搭桥术同时行骨髓单核细胞移植的报告,但目前在细胞移植的途径、细胞选择、移植后细胞示踪等基础研究方面还需做大量的工作,因此对细胞移植的临床应用,应该持十分慎重的态度。 微创心脏外科 体外循环的避免和隐蔽切口的选择是上世纪90年代以来微创心脏外科学的两个标志性技术。最近几年,随着腔内介入治疗学和影像医学的发展,另外一种微创技术应运而生,即外科和介入技术同期“复合(Hybrid)”手术。其核心理念就是在一个较特殊的手术室,外科医师进行开胸术后在实时影像学指引下使用介入器械,结合其他常规心脏外科手术完成心脏病的治疗。 美国哥伦布儿童医院报告了使用Hybrid技术(开胸后双侧肺动脉捆绑+动脉导管支架置入+房间隔球囊扩大术)Ⅰ期治疗29例新生儿左心发育不良综合征,由于避免了体外循环,患儿术后的生存率较高。第四军医大学西京医院报告了4年内200例开胸后房间隔缺损封堵的经验。阜外医院采用在实时超声的引导下于1年内实施各类Hybrid手术22例,包括新生儿室间隔完整型肺动脉闭锁(经右室肺动脉瓣球囊成形+体肺分流术)、合并房缺的冠心病(经房缺损封堵+非体外循环下冠脉搭桥)、婴儿重度肺动脉瓣狭窄、多发性室间隔缺损术中封堵等。由于开胸后实施介入治疗,所以没有经皮途径对球囊和输送鞘管大小的限制,同时由于直视下操作,可以同期对合并的心脏病变进行矫治。Hybrid技术还需要临床积累更多经验。但因在很大程度上避免体外循环,且在实时影像学的指引下可以实时评估手术疗效, 所以Hybrid技术很可能成为未来微创心脏外科学发展的主要方向。 在上海召开的国际微创心脏外科协会冬季论坛上,阜外医院首次提出了将传统心外科技术与现代介入治疗技术融为一体的“一站式复合技术”或“开胸后复合式心脏外科”的概念,引起了国内外同行的关注。 先天性心脏病外科 我国新生儿及复杂先心病的外科水平与国际上尚有较大差距,尤其是近年一些国外儿童中心不仅在一些如大动脉转位、右室双出口等复杂先心病的手术成功率已经接近简单先心病的水平,而且开创了胎儿心脏外科的新时代和结合介入手段的各式“复合”手术。在过去的一年中,我国先心病外科也有明显的进步。 上海新华医院总结了4年内107例实施大动脉调转术患儿的冠脉解剖类型和治疗结果,指出国内患儿中合并室间隔缺损的完全性大动脉转位冠脉畸形发生率高达40%,并对畸形的特点进行了描述,对我国动脉调转术的推广具有很好的指导意义。阜外医院报告了4年内60例大动脉调转术的经验,同时针对国内患儿就诊晚、肺动脉压力偏高的特点,讨论了手术指征的选择。双调转术也在国内得到开展,沈阳军区总医院报告了7例以Senning+Rastelli术为主对矫正性大动脉转位的外科治疗。针对大动脉转位患儿存在的左室流出道狭窄和(或)肺动脉狭窄,阜外医院对常规REV和Nikaidoh术式进行改良,不仅患者可以获得完全的解剖矫治,而且为提高其远期生存质量提供了更合理的治疗手段。 合并室间隔缺损、主要体肺侧支的肺动脉闭锁的外科治疗一直是先心病外科学的难点所在。对主要体肺侧支进行融合重建肺固有动脉的UFO(unifocalization)手术被认为是此类患者为数不多的外科选择之一。澳大利亚皇家墨尔本医院对82例UFO术后的患儿进行了长达20 年的随访,认为由于重建后新的肺固有动脉易于发生堵塞而且缺乏生长性,所以UFO手术可能并不能使此类患者获益。研究者指出,对此类患儿应尽早实施体肺分流术而非融合手术。由于该研究为回顾性研究,所以UFO手术是否有效仍有待于未来的研究验证。 右室流出道重建是先心病外科的主要内容之一,合适的血管替代材料则是流出道重建手术开展的要点。英国学者报告了经皮支持型牛颈静脉管道置入重建右室肺动脉连接的经验。阜外医院、中南大学湘雅二院相继报告了使用完整的国产牛颈静脉管道和补片重建流出道的早期疗效,提示其有着较好的血流动力学表现,但长期疗效尚待随访研究。 瓣膜外科 瓣膜外科在我国已经日趋成熟,尤其是瓣膜置换术已经成为相当普及的外科技术。上海第二军医大学长海医院回顾了25年内3416例单纯二尖瓣置换手术病例,患者手术死亡率约3%,20年累计生存率为86%,他们认为,合理选择手术时机,重视三尖瓣关闭不全和心律失常的处理,积极防治风湿病复发有助于改善预后。 目前对缺血性二尖瓣关闭不全的手术指征和术式仍存在一定的争议,而各种非体外循环下经皮或经胸途径的二尖瓣成形技术正逐步走向临床应用。Coapsys瓣环成形系统的设计原理是通过在左室表面放置两个小垫,然后在超声引导下逐步拉紧两者之间内置于心内左室乳头肌水平的一条坚韧的聚乙烯线,从而使二尖瓣下左室壁距离缩短,达到闭拢二尖瓣的效果。在最近公布的RESTORE-MVⅠ期临床研究中,19例患者在心脏跳动下接受了Coapsys系统二尖瓣成形和冠脉搭桥术,术后二尖瓣反流程度明显好转。 人工瓣膜的开发是推动瓣膜外科发展的根本动力之一。在经皮瓣膜置换进入临床应用时候,一些学者感慨这将是心脏外科学最后一块领地丢失的开始。但这些全新可撑开式瓣膜的应用,同样给外科医师提供新的机遇。对于二尖瓣和主动脉瓣病变,瑞士和美国学者已经尝试在大型动物模型上开胸后经右房或心尖途径植入可撑开式瓣膜。这些实验进展有可能对未来瓣膜外科产生深远的影响。 冠心病外科学 药物洗脱支架的临床应用在相当程度上改善了冠心病介入治疗后的再狭窄率,那么在这个支架技术日新月异的时代,冠心病外科学将处于何种地位?应该如何提高自身的学科竞争力呢? 2005年5月的《新英格兰医学杂志》发表了纽约地区6万例多支血管病变患者的疗效分析结果。结果显示,通过调整危险因素后,冠脉搭桥术后患者3年生存率仍高于支架置入术。8月份的JACC杂志上发表了2项多中心的5年随机对照研究结果,无论是阿根廷的ERACT-Ⅱ期研究(450例)还是荷兰、巴西等多国进行的ARTS研究(1205例)均表明,虽然两种术式的5年生存率无显著差异,但冠脉搭桥术具有更低的恶性心脏事件发生率和血运重建率。 在冠脉搭桥术中,更多地选择动脉材料已经成为冠心病外科学发展的主要趋势之一。加拿大多伦多大学对非左前降支的血管病变实施了桡动脉或大隐静脉为血管材料的随机临床对照研究(561例),术后1年的血管造影结果显示桡动脉组具有更高的血管通畅率。意大利佛罗伦萨大学报告了右内乳动脉在全动脉化搭桥术后26个月的随访结果(331例),显示移植到回旋支系统的右侧乳内动脉通畅率约为94%,其结果与同期移植到左前降支的左侧内乳动脉无显著差异。 由此可见,在多支血管病变的血运重建治疗中,冠脉搭桥术仍具有不可替代的优势,而全动脉化搭桥技术的成熟可能会使这种优势日趋明显。 其 他 阜外医院对10年内708例主动脉夹层的外科治疗进行了总结,并在Stanford分型的基础上根据夹层的部位和病变程度再进行细化分型;同期对主动脉瓣叶及瓣环大致正常的主动脉根部瘤(29例)实施保留主动脉瓣的主动脉根部替换手术(David手术),取得较好疗效。升主动脉和全弓替换后使用带膜支架的“象鼻”手术已经逐步成为一种较标准的Hybrid术式,应用于Stanford A型的夹层治疗。上海长海医院报告了使用自主开发的全弓带分叉血管支架成功进行全弓置换的病例。 心律失常外科仍主要在瓣膜外科中得到开展。北京安贞医院报告了238例接受外科瓣膜手术同期心房射频消融患者的临床结果,在为期1年半的随访中,患者窦性心律维持率为83%。美国克利夫兰医疗中心对27例难治性房颤患者直接在胸腔镜下对双侧肺静脉和左心耳进行游离和射频消融,半年的随访结果显示,患者窦性心律维持率为91%,这项新的术式对心律失常外科学应用范围的扩大具有重要意义。 在过去的2005年里,心血管外科学显示出其强大的学科活力,取得了一系列重要进展。希望在新的一年里,我国心血管外科医师能汲取更多的国外经验,加强交流和协作,从而造福于更多的心血管疾病患者。 |
7楼2006-05-10 14:06:09
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首都医科大学附属北京安贞医院 马长生 马长生 主任医师、教授、博士生导师。中国生物医学工程学会心律分会常务副主任委员、中华医学会电生理与起搏分会常务委员,《中国介入心脏病学杂志》、《临床心血管病杂志》和《中国心血管病研究杂志》副主编以及17种医学期刊的编委。擅长心律失常和冠心病的介入治疗,于1998年在我国率先开展心房颤动的经导管根治术并完成了迄今国内最大系列病例。目前承担国家“十五”攻关、国家自然科学基金等多项科研项目,曾获得国家科技进步二等奖等多项学术奖励。发表论文200余篇,主编大中型学术著作10余部。 2005年匆匆走过,回顾这一年里心律失常领域的临床进展,突出的特点是冷热不匀,药物治疗乏善可陈,器械治疗方兴未艾。 药物治疗 药物是心律失常治疗的基础,但是没有重大突破。《新英格兰医学杂志》发表了SCD-HeFT研究的结果,显示在对射血分数(EF)≤35%、心功能Ⅱ~Ⅲ级的心衰患者的一级预防中,胺碘酮不能改善患者的生存率,对于心功能Ⅲ级的心衰患者,胺碘酮反而使死亡相对危险增加44%,这使胺碘酮在抗心律失常治疗中的重要地位进一步受到质疑,提示胺碘酮的应用不宜过于宽泛。 新药物的研发方向集中在针对心房肌、心室肌离子通道的分布差异开发选择性强的药物,以及减少药物的致心律失常作用和减少传统抗心律失常药的副作用等方面。AZD7009是一种正在研发的具有钠、钾离子通道阻滞作用的药物,它对心房肌的作用明显,能有效治疗房性心律失常,可延长QT间期,但未发现尖端扭转性室速发生,AZD7009将进入Ⅲ期临床试验。RSD1235是一种新型,快速起效,可静脉使用的抗心律失常药物,被证实可有效治疗房颤。它的电生理作用高度选择作用于心房,而对心室几乎没有影响,药物的安全性和耐受性都比较好,也没有药物相关的尖端扭转性室速发生。2005年美国心律学会(HRS)会议公布的心律失常转复试验中,RSD1235房颤的转复率大约是50%~60%。 AVE0118为针对心房肌Kur电流的新药,正在进行Ⅱ期临床试验。Dronedarone是胺碘酮的类似物,与胺碘酮相比,因其不含碘所以没有器官毒性,且半衰期为1~2天,更便于调整药物剂量。ADONIS试验揭示Dronedarone可以使房颤复发率降低25%,全因死亡或再住院率减少27%;Dronedarone组再住院率为22.8%,安慰剂组为30.9%。ERATO试验提示,该药在静息和症状限制性运动中均能有效控制心室率,没有尖端扭转性室速和心脏外毒性的发生,也可用于心室率的控制。目前,Dronedarone正在申请FDA批准。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(AR不是传统的抗心律失常药,但是一项纳入56308例患者的研究结果显示,ACEI/ARB可以使房颤的相对危险减少28%,房颤复律的患者可以减少48%。ACEI与ARB两类药物的作用没有显著差异,从中受益最大的是心衰患者(相对危险降低44%,P = 0.007),高血压患者受益较少(相对危险降低12%,P=0.4)。ACEI与ARB在房颤患者中的应用已经被2006年将发表的美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)《房颤治疗指南》推荐使用。他汀类物为也能有效减少房颤的发生,但是证据尚不充分,未被指南推荐。 在房颤的抗栓治疗方面,AHA 2005年会公布了ACTIVE-W试验的结果,显示口服华法林抗凝治疗在预防房颤患者的血管事件方面优于氯吡格雷和阿司匹林联合应用。 心房颤动的导管消融 房颤是2005年也将是未来几年最令人瞩目的心血管病种,关于房颤特别是房颤导管消融的研究报告是2005年国内外心血管界重要会议的热点。其主要进展包括以下几个部分: 一、 导管消融治疗在房颤治疗中整体定位改变 在即将于2006面世的ACC/AHA《房颤治疗指南》中,导管消融的整体定位已经从最后的治疗选择成为二线治疗,即只要抗心律失常药物治疗无效即可进行导管消融治疗。因为房颤抗心律失常药物治疗的现状相当不理想,所以依据这一权威的治疗指南,势必会有大量的抗心律失常药物治疗无效的房颤患者转而接受导管消融治疗。也就是说,虽然导管消融治疗被定位为二线治疗的地位,但实际上所起的却可能是一线治疗或者接近一线治疗的作用。二、 慢性房颤导管消融治疗的结果趋于统一 慢性房颤是房颤中最为复杂的一种类型。既往的研究显示,80%~90%的阵发性房颤可以通过导管消融治疗获得根治,而慢性房颤效果却不够明确。2005年,来自全球最具权威的心脏病学专业杂志报道的研究结果一致显示,慢性房颤导管消融治疗的效果已经趋于统一,成功率在70%~90%之间,几乎与阵发性房颤导管消融治疗的效果相当。 在一项即将于2006年《新英格兰医学杂志》上发表的研究中,来自意大利和美国的学者比较了慢性房颤患者随机接受抗心律失常药物治疗和导管消融治疗的效果。该研究共入选145例慢性(>6个月)房颤患者,平均房颤病史(5±4)年,平均左房直径45 mm患者被随机分为导管消融组和抗心律失常药物(胺碘酮)组,平均随访1年后,抗心律失常药物组仅有5%的患者能够维持窦性心律,而导管消融组则有高达73%的患者能够达此目标。该研究的主要作者,意大利的Pappone医师在国际学术会议上对这一研究结果进行总结时认为:“对于慢性房颤患者,除非患者明确反对,否则应建议其接受导管消融治疗,即使对于持续数年的慢性房颤亦是如此”。值得一提的是,Pappone医师个人已完成了约1万例房颤导管消融治疗病例,为迄今全世界之最。 三、 更多房颤消融的新技术、新方法问世 在2005年里,各种新型的消融导管、新的消融能量以及新的消融方法等有可能使房颤的消融变得更为简单,出现了许多令人耳目一新的研究进展。例如:能够将来自螺旋CT和磁共振血管造影的三维心脏影像与三维心脏电学标测进行“融合”的技术;无需直接通过人手,而是通过磁场“牵引”消融导管进行房颤消融的磁导航技术;能够同时进行肺静脉标测与环形射频消融的网状导管以及采用热球囊导管、冷冻球囊导管、激光球囊导管及微波消融导管等进行消融等。 这些研究虽然还是刚刚起步,但其中有些已经显示了光明的临床应用前景。新一代(第二代)冷冻球囊导管已经具有可控弯度的功能,再辅以具有可控弯度功能的鞘管,已经可以达到任何需要消融的肺静脉,因此其肺静脉电学隔离率亦显著提高,目前已经达到90%以上。冷冻消融时患者完全无痛,因此无需镇静,初步研究显示,使用该能量进行消融极少造成肺静脉狭窄,亦很少导致左房血栓形成,具有目前的射频导管所无法比拟的安全性。 另一种球囊导管——激光球囊导管,其球囊内部装有能够看清球囊周围结构的光导纤维内镜,因此能够更精确地实施消融。此外,有关心脏神经节消融、快速傅立叶转换在房颤消融中的价值等研究进展也为房颤的消融开辟了新的途径。 四、 我国的房颤导管消融治疗与国际上保持同步 2005年,已有数家医院的房颤射频消融单中心年度完成例数逾200例,不仅完成例数大幅攀升,房颤消融成功率已基本达到国际先进中心的水平,而严重并发症发生率则略低于国际平均水平。目前,国内已经装备有心脏三维标测系统的中心有40余家,预计3年内我国房颤导管消融的年度完成例数将达到万例水平。 心脏骤停的预防 心脏骤停常是致命性心律失常所致,以室颤和无脉室速多见。SCD-HeFT研究共纳入2521例心衰患者(NYHAⅡ~Ⅲ级),其中829例安装仅具备除颤功能的单腔埋藏式复律除颤器(ICD),平均随访45.2个月。结果显示,与安慰剂相比,单腔ICD组相对死亡危险降低23%,亚组分析显示NYHAⅡ级的亚组降低46%,而NYHAⅢ级患者的死亡率不受影响。ACC 2005会议公布OPTIC研究结果,该研究旨在评价在已置入双腔ICD患者中,使用不同类型的抗心律失常药物,对于自发或诱发的室速或室颤的作用。结果显示,联合使用胺碘酮和β阻滞剂,对于减少适当或不适当放电的作用优于单用索他洛尔或单用其他β阻滞剂。第一年随访中,单用β阻滞剂组的放电率为38.5%,索他洛尔组为24.3%,胺碘酮联合β阻滞剂组为10.3%,与单用β阻滞剂相比,联合用药组的放电率显著减少。 心脏再同步化治疗 既往研究显示,心衰时心脏再同步化治疗(CRT)可有效缓解心衰症状,改善心衰患者的生活质量。CARE-HF研究是第一个以死亡率作为心衰患者CRT治疗终点的研究。该研究共纳入813例心功能Ⅲ~IV级的心衰患者,在药物治疗基础上接受CRT,平均随访29.4个月。结果显示,CRT组主要终点事件发生率为39%,对照组为55%,两组有显著差异。由于该研究从硬终点水平确立了CRT在心衰中的治疗地位,对于临床实践具有重要意义,从而在2005年欧洲心脏病学会(ESC)和ACC/AHA发布的新版《心衰治疗指南》中已被明确反映出来。2005年3月,CARE研究发表于《新英格兰医学杂志》,仅仅时隔2个月和6个月之后,ESC和ACC/AHA的心衰指南中即将CRT作为非缺血性心肌病左室射血分数(LVEF)≤35%伴心脏收缩不同步的心衰患者ⅠA类适应证。 CRT的最适人群仍有争议,仅仅根据心电图QRS波的宽度确定是否存在心脏失同步存在不足。通过影像技术,特别是超声心动图(例如组织多普勒显像)直观确定心脏是否出现收缩失同步日益受到重视。有研究表明,术前通过组织多普勒技术进行病例选择能够显著降低术后无反应者(non-responder)的比例。 2005年ESC会议上,意大利Gasparini教授报告,将408例药物治疗无效的心衰患者分为宽QRS波组(>120 ms)及正常QRS波组(≤120 ms),给予CRT治疗后观察28个月,结果显示,与宽QRS波组患者相比,正常QRS波组患者的LVEF有持续较大幅度的增加,左室收缩末期容积明显减少,临床心功能分级、6分钟步行运动耐力均显著改善,这将有可能改变CRT的适应证。 离子通道病 大多数的原发性心电疾病是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起,通称为离子通道病。长QT综合征、Brugada综合征以及短QT综合征仍是研究的重点。2005年4月,HRS和欧洲心律学会(EHRA)公布了关于Brugada综合征的第二次专家共识报告。该报告对于Brugada综合征的诊断更强调临床表现,如有记录的室颤、多形室速,晕厥或夜间瀕死样呼吸以及家族史等,不应只根据心电图表现草率诊断而给患者及家庭带来不必要的负担。 |
8楼2006-05-10 14:07:05
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广东省人民医院肿瘤中心 广东省肺癌研究所 吴一龙 吴一龙 肿瘤学教授,博士生导师,广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长、广东省肿瘤防治中心主任,美国外科学院院士。现任中国抗癌协会常务理事、肺癌专业委员会主任委员、临床肿瘤协作中心副主任委员、信息专业委员会副主任委员、中德医学会理事、中国癌症研究基金会理事、广东省医学会肿瘤学会副主任委员、广东省循证医学科研中心主任,担任《循证医学》杂志主编、《中国肺癌杂志》、《肿瘤防治研究》、《肿瘤研究与临床》杂志副主编,国内十几家中英文杂志编委。国务院特殊津贴享受者,中央保健委员会第三届专家组成员。2004年荣获全国首届“中国医师奖”。 目前以第一负责人承担科研课题6项——国家攻关课题1项、部省级课题4项、市科技局重点科技攻关项目1项。获省部级奖3项,高校奖4项。在国内外核心期刊上发表学术论文200余篇,其中被国际SCI、EI、Medline收录的学术论文10篇。主编《肺癌多学科综合治疗的理论与实践》、《现代肺癌病理与临床》等专著。 2005年,关于肺癌的临床研究,用“多姿多彩”来形容一点也不为过。靶向药物吉非替尼、埃罗替尼(erlotinib)与表皮生长因子受体(EGFR)的关系,靶向抗体与化疗药物联用的新突破,化疗方案的个体化选择,辅助化疗和新辅助化疗新证据的发掘和警示,犹如春潮涌动,昭示肺癌治疗的一个新时期——肺癌个体化治疗时代即将到来。 酪氨酸激酶抑制剂:药物使用的人种差异和遗传差异 哈佛医学院的学者对吉非替尼继发耐药性基因突变的发现,从分子遗传学的角度揭示了癌细胞如何巧妙地规避抗癌药物的杀伤作用。研究者在1例服用吉非替尼取得完全缓解,2年后复发的男性肺腺癌患者的组织活检标本中,发现了EGFR20外显子的继发性点突变T790M,这一突变使苏氨酸(threonine)变成蛋氨酸(methionine),蛋氨酸大的侧链构型阻碍了吉非替尼的结合,于是产生了耐药性。这一发现既使我们明白了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药机制,也向我们提出了如何克服这种突变所引起的耐药的新课题。 令人感兴趣的是几项与TKI有关的大型临床研究的探索性研究结果。加拿大学者对EGFR与埃罗替尼疗效关系的研究显示,在可评价的197例患者中,EGFR的突变率为23%,其中腺癌患者EGFR突变率为28%,非腺癌患者为16%(P=0.05);男性突变率22%,女性突变率24%;吸烟者突变率21%,非吸烟者31%。EGFR突变、EGFR免疫组化(IHC)表达和EGFR基因扩增量与埃罗替尼的有效率相关,但只有高的EGFR基因扩增量具有统计学意义(P=0.03),IHC阳性肿瘤和高EGFR基因扩增量对生存有影响,但EGFR突变对生存没有影响。研究者认为,EGFR的突变分析不能预测埃罗替尼的疗效。 与埃罗替尼不同的是吉非替尼的IDEAL和INTACT研究。在IDEAL研究中,EGFR的突变率为18%(14/79例),其中57%的突变见于女性患者,86%突变见于腺癌患者。EGFR突变者吉非替尼的有效率为46%,野生型为10%(P=0.005);突变型患者的无进展生存时间也好于野生型,但两者的总生存没有差异。在IDEAL研究中,基因扩增既不能预测有效率,也不能预测生存率。 在INTACT研究中,EGFR的突变率为10.6%,无进展生存和总生存与EGFR突变有关,但与基因扩增无关。有意思的是该研究显示,如果有突变者,化疗+TKI的有效率达72%,而单化疗只有40%,这意味着如果选择有突变的患者,化疗+TKI可能获得更高的有效率。当然,要回答这一问题,必须有关于化疗+TKI和TKI的头对头临床随机对照试验结果。韩国最近报告的一项关于吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期临床研究结果可供参考。该研究共入组55例晚期转移性、从不吸烟的肺腺癌患者,有效率达61.1%,33例有效者中位疗效持续时间为32周,1年生存率76.7%,中位无进展生存期26周,其近期疗效和1年生存率已超过治疗晚期NSCLC的金标准——含铂两药联合化疗方案。 中国大陆也有关于EGFR突变和吉非替尼疗效关系的研究。我们在2005年的美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上报告,在135例NSCLC患者中发现21例EGFR突变,总的突变率为19.3%,男性突变率21.3%,女性突变率26.8%;吸烟者突变率17.3%,非吸烟者30.0%;腺癌者突变率34.1%,非腺癌者5.7%。有突变者吉非替尼的有效率为66.7%,无突变者无一例有效,最好的状况只是稳定。初步结果显示,中国人群EGFR突变与吉非替尼的疗效相关。 Gumerlock等的进行SWOG 0126研究,是专门针对支气管肺泡癌采用单药吉非替尼治疗的Ⅱ期临床试验,研究者也同时作了K-ras和EGFR突变的分析。共有67例患者进入研究,K-ras突变率为30%(19/64例),其中吸烟者17例,不吸烟者2例(P<0.07),这一组患者对吉非替尼的反应率仅为6%(1/19例); EGFR突变率为18%(12/65例),其中有10例是吸烟者,吉非替尼的反应率为33%(4/12例),疗效优于K-ras突变者(P=0.026);K-ras和EGFR同时突变者为6%(4/62例),4例患者没有一例对吉非替尼有反应。显然,上述结果提示,K-ras转录与吸烟有关,K-ras和EGFR同时突变者少见,吉非替尼对没有K-ras突变的肺泡细胞癌或EGFR突变者有更好的疗效,K-ras可作为吉非替尼耐药的潜在分子标志。 就目前的研究结果来看,EGFR突变、EGFR基因扩增和EGFR蛋白免疫组化检测等3种方法,究竟哪一种方法可用于预测TKI治疗的疗效仍有许多矛盾的地方,尚需进一步研究。 靶向药物和化学治疗联合应用 小分子靶向药物不能联用化学治疗 2005年颇受关注的一个小分子靶向药物是bexarotene。Bexarotene能选择性地活化视黄素X受体(RXR),诱导细胞分化,抑制细胞生长和转移。两项大规模的Ⅲ期临床试验SPIRITⅠ和SPIRITⅡ探讨了bexarotene和化疗联合应用治疗NSCLC的问题。SPIRITⅠ研究将bexarotene联用长春瑞滨/顺铂与单用长春瑞滨/顺铂进行比较,SPIRITⅡ将bexarotene联用紫杉醇/卡铂与单用紫杉醇/卡铂进行比较。结果显示,bexarotene和含铂两药方案联用并不能提高初次化疗的转移性NSCLC的疗效,两项研究均为阴性结果。 在此之前,已有关于吉非替尼的INTACT研究和埃罗替尼的TRIBUNE研究,失败于和化疗联用治疗NSCLC。尽管小分子靶向药物和化疗联用连遭败绩,但失败总是孕育着希望。许多研究者注意到,在有关吉非替尼的INTACT研究和埃罗替尼的TRIBUTE研究中,总有一部分患者获得生存益处。2005年让人眼花缭乱的EGFR突变和吉非替尼、埃罗替尼疗效之间的研究已明白地告诉我们,通过基因组学的深入研究,有可能实现对癌症的个体化治疗,这一梦想正离我们越来越近。 靶向抗体可以联用化疗治疗 美国东部肿瘤协作组(ECOG)的4599研究,将靶向抗体药物贝伐单抗和紫杉醇/卡铂方案联用,产生了肺癌治疗史上第一个分子靶向抗体和传统的细胞毒化疗药物联用的阳性结果。鉴于有关贝伐单抗的Ⅱ期临床随机研究中,5度血液性毒性多见于鳞癌,因此,ECOG 4599研究将对象集中在非鳞癌的晚期NSCLC上。研究始于2001年7月,2004年4月入组完毕。共有878例患者入组,其中444例患者接受PC方案(紫杉醇200 mg/m2/卡铂AUC=6,d1),434例接受PCA方案(PC+贝伐单抗15 mg/kg,d1,6周期后继续使用贝伐单抗直到疾病进展或不能耐受)。结果显示,PCA组和PC组的有效率分别为27%对10%(P<0.0001),中位生存时间为12.5个月对10.2个月(P=0.0075),中位无进展生存时间为6.4个月对4.5个月(P<0.0001)。 亚组分析显示,接受贝伐单抗治疗的男性,其生存疗效要好于女性,研究者Sandler认为,ECOG 4599是过去10年来第一项在未治疗过的转移性NSCLC患者中显示有生存优势的临床随机对照研究,也是第一个显示靶向药物和化疗联合能提高NSCLC疗效的随机试验。因此,PCA方案被ECOG建议为非鳞NSCLC的新的标准治疗方案。 NSCLC化疗方案的个体化选择 Rosell进行了一项非常有意思的研究,晚期肺癌患者根据其肿瘤组织表达ERCC1 mRNA的情况选择接受不同的化疗方案,低表达者选用含铂的多西他赛/顺铂方案,高表达者选用非铂的多西他赛/吉西他滨方案,对照组不论其ERCC1 mRNA的表达情况均使用常规含铂多西他赛/顺铂方案。结果显示,含多西他赛/顺铂的方案对ERCC1 mRNA低表达肺癌患者的有效率达56.6%,效果最好,非铂的多西他赛/吉西他滨方案治疗ERCC1 mRNA高表达的NSCLC,有效率为37.7%,对照组为40.4%,ERCC1 mRNA低表达组与其他两组相比,差异有统计学意义(P=0.02)。肿瘤组织的ERCC1 mRNA水平可用于预测含铂两药方案对NSCLC的疗效。 我们的一项关于辅助化疗的Ⅲ期临床随机对照试验(CSLC0201),探讨了β-tublinⅢ在预测NSCLC术后辅助化疗疗效中的价值,患者均为完全性切除的NSCLC,术后辅以多西他赛/卡铂4周期化疗,结果显示,β-tublinⅢ阳性组的中位无复发时间只有6个月,阴性组为26个月(P=0.006);在辅助化疗无效组,66.7%出现β-tubulinⅢ阳性表达,明显高于辅助化疗有效组(14.3%,P=0.063)。 NSCLC完全切除术后的辅助化疗 从2003年开始,每年的ASCO大会,总要给人带来有关非小细胞肺癌术后辅助化疗的好消息。 2003年有IALT,2004年有BR10和GALGB9633研究。2005年呢?被称为ANITA的研究,报告了术后长春瑞滨/顺铂(NP)方案辅助化疗随机对照研究长达70个月的随访结果,再一次证实了术后辅助化疗相对于单独手术的生存优势,患者7年生存率为45.3%对36.8%(P=0.0013)。多变量分析显示,除了没有淋巴结转移、分期较早和年龄<55岁等3个自身因素之外,辅助化疗是影响生存的重要因子(P=0.002)。 受近年几项随机研究阳性结果的影响,许多将单独手术作为对照组的临床研究(不管是新辅助化疗还是辅助化疗)均宣布提前终止。这无疑是一个信号,即越来越多的证据支持将辅助化疗作为NSCLC完全切除术后的常规治疗。 但目前的问题在于,临床上是否能更精确地选择更特定化的患者进行术后辅助化疗呢?从近年取得阳性结果的大规模多中心临床试验(表1)中不难发现,NP方案适于Ⅱ期和Ⅲa期NSCLC的术后辅助化疗,而对Ⅰb 期NSCLC的术后辅助化疗,就目前的证据而言,选择紫杉醇/卡铂(TC)方案为好。 NSCLC的术前化疗 随着对NSCLC辅助化疗的不断肯定,有关术前化疗的研究再次引起人们的注意。Pisters报告了迄今为止最大规模的一项有关术前化疗的S9900研究结果。这也是人们一直在关注的由西南肿瘤协作组(SWOG)牵头,美国肿瘤外科学会协作组(ACOSOG)、ECOG、美国中北部肿瘤治疗协作组(NCCTG)和美国放射治疗协作组(RTOG)等多家协作组织共同参加的研究。该研究的入组对象为Ⅰb~Ⅲa(T3N0~1非N2)期NSCLC患者,原预计入组600例,因辅助化疗已有阳性结果,再用单独手术作为对照不符合伦理学原则,因此尽管尚未达到入组例数,该研究仍然于2004年7月提前结束入组。共有354例患者入组,其中180例入组术前化疗,174例入组单独手术,最后确定的例数为335例。术前化疗方案为紫杉醇225 mg/m2/3h,卡铂AUC=6,3周重复,共3周期。手术至少为肺叶+纵隔淋巴结采样术。77%的患者完成术前3周期的化疗,治疗相关死亡在化疗组为3例,化疗组术后30天死亡者6例,单手术组4例。术前化疗组2年生存率为68%,单手术组64%,差异无统计学意义,但显示了有利于术前化疗的趋向,也充分肯定了术前化疗这一方法的可操作性。 关于术前化疗的研究还有Scagliotti 牵头的CHEST Ⅲ期临床试验,该研究比较了术前3周期吉西他滨/顺铂化疗+手术与单独手术的疗效,原计划入组700例,因被认为不符合伦理学而提前终止。2000年9月至2004年12月,来自欧洲44个中心共267例病人被随机分入单独手术组(141例)和术前化疗组(126例)。结果显示,术前化疗组的有效率为32.5%(21.1%不能评价),完成术前3个周期化疗的病人为79.4%,术前化疗组和单独手术组6个月无复发生存率分别为89.1%和79.6%。 总体而言,术前化疗的地位目前没有术后化疗那么明确,而且可能也较难明确,因为大部分研究因伦理问题而被迫停止。未来的方向应是进行比较术前化疗与术后化疗的随机对照研究。 手术在N2期NSCLC的地位 Ⅲa-N2期NSCLC患者诱导化疗后的最佳局部治疗手段是选择手术还是选择放射治疗尚未明确。2003年引起轰动的北美0139(RTOG 9309)研究,今年更新数据报告了5年的随访结果,显示患者5年无复发生存率在手术组为22.4%,放疗组为11.1%(比值比0.77,P=0.017),但总的5年生存率为27.2% 对20.3%(比值比0.63,P=0.10)。该项研究结果再次强调,化放疗后手术相对于化放疗,能提高Ⅲa-N2期NSCLC患者的无复发生存率,有提高总生存率的趋向,但这一治疗模式不适于需要全肺切除的患者。 EORTC 08941研究与RTOG 9309研究有所不同,它的入选病例为组织学或细胞学证实的Ⅲa-N2期NSCLC,方案为先给予3周期的含铂方案诱导化疗,有效者被随机分为手术组和放射治疗组。手术组接受完全性切除+淋巴结清扫术,酌情接受术后放射治疗(PORT);胸部放射治疗组剂量为纵隔至少40 Gy(2 Gy/d)加累及野至少60 Gy。结果显示,572例注册患者诱导化疗的平均有效率为61.5%,有效的333例随机分入手术组167例,放疗组166例,5年生存率在手术组为16%,放射治疗组为13%。研究者认为,对于经过选择的Ⅲa-N2期NSCLC患者,诱导化疗后手术与诱导化疗后放射治疗相比,既不能改善无进展时间也不能提高总生存率。因此,对于Ⅲa-N2期NSCLC,选择非手术的治疗为好。 从以上两项研究可以看出,对于N2期NSCLC,有效的术前治疗必须包括放射治疗,新辅助治疗后有效的局部治疗是手术治疗,但前提是只能进行肺叶切除而不能进行全肺切除。 |
9楼2006-05-10 14:07:56
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北京大学人民医院呼吸科 韩芳 韩芳,男,现为北京大学人民医院副主任医师、硕士研究生导师。1997年获博士学位。1999年8月~2001年9月在美国留学。现为中华呼吸学会睡眠学组秘书,美国Sleep and Breathing 杂志编委,中国睡眠研究会副秘书长。在国内外学术期刊发表学术论文50余篇。主要研究方向为睡眠呼吸障碍的发病机制及发作性睡病的易感遗传基因,研究工作得到国家自然科学基金及北京科技新星计划的资助。 人的一生大约有1/3的时间在睡眠中度过,像进食、饮水一样,睡眠也是人类不可或缺的基本生命活动之一。睡得好是健康的标志,而睡眠障碍则严重影响生活质量、降低工作效率。随着现代生活节奏的加快及生活方式的改变,各种睡眠障碍性疾患日益成为一个突出的医疗及公共卫生问题,并得到人们的关注。根据2005年出版的国际睡眠疾病分类,外在或内在因素导致的睡眠疾病达90余种,其中最常见者如失眠、睡眠呼吸暂停综合征(SAS)在国人中的患病率均很高。一些少见睡眠疾患如发作性睡病等也被逐渐认识。在国际上,经过二十多年的发展,一门新兴的边缘交叉学科——睡眠医学已经形成并逐渐发展壮大。 2005年是国际睡眠医学发展进程中较为关键的一年,突出表现在以下几个方面:①以临床睡眠医师为主要成员的世界睡眠医学联合会(WASM)成立,并在德国柏林成功召开第一届学术大会。原有的以基础睡眠研究为主的国际学术组织如国际睡眠研究会联盟(WFSRS)也更名为国际睡眠研究及睡眠医学会联盟(WFSRSMS);②有睡眠医学领域“圣经”之称的《睡眠医学的理论与实践》第4版发行,《睡眠疾病国际分类》(ICSD)第2版出版。这两部具有指导意义的专著除反映了该领域的最新成果外,特别突出了临床医学实用的特点。③美国决定睡眠医学正式成为一个独立的专业,国家医学教育委员会将相关内容纳入医学生必修内容,从2007年开始,在内科医师执业考试中正式纳入独立的睡眠专业医师考试。 睡眠医学研究进展 临床睡眠医学之所以能够成形并不断发展,除大量病人的需求外,主要与多年来基础研究成果的积累加深了人们的认识有关。 根据ICSD2的标准,睡眠障碍性疾病可分为失眠、睡眠呼吸障碍、睡眠运动障碍、发作性睡病、昼夜节律紊乱相关的睡眠障碍及异态睡眠等七大类90余种疾病。 1.失眠 失眠是最早被认识也是患病率最高的睡眠疾患。在其最新定义中,特别强调两点,首先患者必须有白天不适的主诉,但无法通过实验室检查或睡眠时间的长短来衡量;其次,在适合的环境中及充足睡眠时间后症状仍不缓解。在失眠的发病机制方面,提出失眠是一种过度觉醒的状态。治疗方面主张应用短程促眠药物,以避免影响白天的工作与生活,但尚未见疗程超过6个月的临床试验。标准化的行为疗法治疗失眠的疗效已得到大规模临床研究的证实,关键是对相关医务人员进行培训以掌握治疗技巧。另外,抗抑郁药物在失眠治疗中的地位得到加强。 2.睡眠呼吸障碍 除“睡不着”外,“睡不醒”即白天嗜睡更为睡眠医学领域所关注。在引起白天嗜睡的病理性原因中,最常见者当属睡眠呼吸障碍,其诊疗的进展也是临床睡眠医学发展的重要动力。 在呼吸暂停的发病机制方面更强调功能性因素的作用,提出阻塞性及中枢性睡眠呼吸暂停有共同的发病机制,即中枢呼吸调节功能障碍。上气道的局部反射活动如压力感受性反射功能的完整是避免上气道塌陷的重要因素,长期呼吸暂停及手术均可造成其不可恢复的损伤而加重呼吸紊乱;通过家系研究并与人类基因图谱对照,已将SAS的可能易感基因定位于染色体 8q(黑人),2p 及19q (白人),而且不同种族其遗传易感基因可能不同。世界各种族的调查都表明SAS是多发病、常见病,亚洲人种尽管体重不如西方人,但独特的颌面结构使SAS 的人群患病率可能高于后者。 SAS 对心血管系统的危害日益引起人们的高度重视,全美睡眠心脏健康研究(SHHS)在第一个5年结束后,第二个5年研究也已启动,已证实SAS为高血压、缺血性心脏病及心律失常的独立危险因素。在加拿大,前瞻性多中心试验(CANPAP)证实持续气道正压通气(CPAP)治疗可以肯定改善慢性充血性心力衰竭患者的潮式呼吸、氧合状况及左室射血分数,值得注意的是尽管CPAP可能改善患者的远期生存率,但可能增加近期死亡率。由于此类患者对CPAP治疗的治疗技术要求较高,故实施时要经过严格培训。研究还表明,SAS 是心源性猝死的重要原因。 在神经系统方面,脑卒中与SAS的关系进一步明确,有关SAS 患者认知及其它神经精神功能的改变和CPAP治疗的长期疗效的多中心大规模临床研究(APPLES)已进入第3年。患者认知功能的损害肯定与间歇性低氧有关,而且这种损害是不可恢复的。 儿童打鼾及睡眠呼吸暂停并不少见,主要影响心血管及神经精神系统,与肺动脉高压、高血压、夜尿、生长受限、学习成绩不好及行为障碍如注意力缺陷-多动障碍有关,已引起高度重视。 作为临床医学的一部分,SAS的诊断不再单纯依靠传统的多导生理记录仪,便携式诊断仪家庭睡眠呼吸监测的应用日趋广泛。有学者特别强调病史及查体在筛查、诊断SAS及其他睡眠障碍性疾患中的价值。新的传感技术如压力监测成为呼吸气流检测的重要手段,可以发现气流受限等新的生理指标。除传统的睡眠呼吸紊乱指数(AHI)及血氧指标外,呼吸调节功能如环路增益(Loop gain)、临界压(Pcrit)、气流受限等不再仅仅是实验研究的工具,而且已成为评价SAS严重程度及指导临床治疗的指标。脑电及睡眠分期技术的进展包括皮层下觉醒的监测及CAP脑电分析技术的应用。 在治疗方面,无创通气已成为SAS最重要的治疗手段,主要的研究方向为如何提高患者的舒适程度,以增加长期顺应性,智能性CPAP(auto-CPAP)、C-flex等得到推广均与此有关。 尽管无任何药物可以治疗SAS,但莫达芬尼(modafinil)已被FDA批准作为改善SAS患者残存嗜睡的辅助用药。随机对照试验证明心电起搏治疗对SAS无效。 3.发作性睡病(narcolepsy) 发作性睡病是引起病理性嗜睡的第二大病因。该疾患以不可控制的嗜睡、发作性猝倒、幻觉、睡瘫及夜间睡眠不宁为特点。在我国该患者并不少见,具有不同于***等东方人的易感HLA基因。近年来的研究表明,其发生与下丘脑分泌素(hypocretin)相关基因突变有关,脑脊液中下丘脑分泌素的水平明显降低,这一指标诊断发作性睡病的敏感性及特异性均达90%以上,已成为常规诊断方法。在治疗方面,除近年来经FDA批准的莫达芬尼外,γ-氨基丁酸(GH既能改善睡眠质量,又能减轻猝倒症状,其治疗发作性睡病的疗效已经大规模随机双盲临床研究证实。其他正在探索的治疗方法包括血浆置换、下丘脑分泌素替代治疗、下丘脑分泌素基因治疗及干细胞移植等。 4.不宁腿综合征(RLS) 睡眠相关的运动障碍性疾患中最常见者为RLS。近年来有关RLS发病机制的研究有较大进展,发现RLS发生与多巴胺能异常有关。另外,缺铁也是其机制之一,而且具有遗传基础。在治疗方面主要为补充铁剂及应用左旋多巴,其他选择性多巴胺受体激动剂如罗匹尼罗(ropinirole)治疗RLS 已在欧美得到批准,新的多巴胺能增强剂如普拉克索(pramipexole) 及罗替戈汀(rotigotine) 已在临床试用。2004年已发表了 RLS的诊疗指南。另一种较常见的睡眠运动障碍性疾患为周期性腿动(PLMS),最近的研究表明其实质并非一独立疾病,而是其他疾病的症状之一。 尽管大多数睡眠障碍与生物节律紊乱有关,如时差、轮班综合征等,但家系研究发现,睡眠时相提前综合征的发病与hPer2基因突变有关。另外,目前人们对异态睡眠的研究较少,多停留在病例报告的水平,但快速动眼(REM)睡眠相关的行为障碍(RBD)可能是神经变性性疾病如帕金森病的早期表现,具有重要的临床意义。 睡眠医学学科建设进展 过去25年成为国际上睡眠医学进展最快的时期。综观国际睡眠医学的发展趋势,呈现以下特点。 1.政府高度重视,全民认知度高 美国继1996年第1次发表国家睡眠研究计划外,2003年再次发表120页的国家研究计划,指导睡眠研究的发展方向。 2.组织机构健全 1993年在美国国立卫生研究院(NIH)的心肺血液病研究所下设立了国家睡眠障碍研究中心,负责该领域的研究、教育、临床事务及与其它相关部门关系的协调。此后,在国际上,已相继于1987年成立国际睡眠研究会联盟(WFSRS)。为促进临床睡眠医学的国际交流,世界睡眠医学联合会(WASM)于2004年成立。亚洲睡眠研究会(ASRS)于1994年成立,至今已有12个亚洲地区的睡眠研究会作为成员。中国睡眠研究会是发起国之一。 3.学术交流活跃 欧洲及美国每年均召开睡眠年会,以美国睡眠年会规模最大,2004年年会收到论文摘要达940篇。参加者达5000余人。 4.学术刊物种类及睡眠专著出版量增大 随睡眠研究的深入及临床医学的进展,睡眠相关的著作大量出版。几乎所有的综合性学术刊物均发表大量的睡眠相关论文。睡眠专业杂志的种类迅速增加。 5.多学科协作,睡眠医学发展为独立学科 经过二十多年的发展,临床睡眠医学逐渐成型,发展为独立的学科。主要表现在:①建立了独立的认证体系,特别是在美国,睡眠医师及技师资格考试已成为必须,将于2007年出台更为宽松的考试政策,2003年底2004年初通过认证的专业医师已达2500人;②专业学会通过认证、制定诊断及治疗指南形成了规范的诊疗体系;③建立了完整的继续教育及培训制度,2003年底2004年初AASM认可的继续教育培训项目达50个。美国胸科学会还发表了有关呼吸科医师从事睡眠专业的培训及技能纲要。除专业学会的学术会议特设培训课程外,医学院的教科书如《希氏内科学》等均有专门课程作为学生必修课;④除睡眠中心外,在某些有条件的大医院如哈佛大学、宾夕法尼亚大学医学院均已设立独立的睡眠医学科。 |
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