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yangzeng金虫 (著名写手)
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更年期综合征
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更年期综合征 【概述】 更年期(climacterium)又称经绝期(menopause)系一个妇女自生育旺盛的性成熟期逐渐过渡到生育能力停止，最后进入到老年期的时期。妇女随着年龄的增长，生殖机能为神经内分泌调节发生一系列的变化，其中卵巢机能的逐渐退化，生育功能逐渐丧失为一突出的变化。此时卵巢功能在一个长而持续衰老过程中停止。接近更年期前称为更年前期，月经停止后称为更年期后期。从更年前期到最后一次月经后的一年称之为围经绝期(perimenopause)。在更年期前神经内分泌已开始变化，卵巢功能开始生理性衰退，其特点是无排卵性周期增加。有报道认为从41岁开始即进入更年期，以后随着年龄的增加，卵巢功能完全停止，而进入老年期。经绝年龄在40—54岁之间，平均45—48岁(最近WHO报告为51岁)，40岁以前绝经者为更年期提前。更年期的年龄与种族、气候、遗传、营养及生育状态等有关。一般更年期约持续20—30年，占妇女一生中的1／3-1／4的时间，也是妇女在各方面最成熟的时期。妇女在更年期间体内发生一系列的变化，其中除生育功能的终止外，在其他方面也发生变化，并出现一些症状，轻者可以耐受，重者则影响情绪和行为上的变化，可影响妇女的健康和生活质量，这些症状统称为更年期综合症(climacteric syndrome)，因此如何注重这段时期的保健，提高更年期的生活质量，有非常重要的意义。更年期的主要变化如下： 【病理生理】 1．内分泌改变 (1)卵巢功能的改变 卵巢功能的改变始于更年期前约6—8年，20岁时卵巢约重10g左右，60岁时卵巢重量减轻一半。组织学检查卵巢表面包囊增厚呈灰白色，皮质变薄而皱缩，髓质相对增加，卵巢门和髓质内血管硬化及玻璃样变。皮质内始基卵泡数减少，卵泡不能成熟，卵泡所分泌的雌激素水平降低。卵巢内垂体促性腺激素受体减少，因而对垂体的敏感性降低，其合成卵巢激素的能力也随之下降。体内雌激素、孕激素和雄激素的水平均降低，雌激素可由原来的4O—25Opg／ml降到<20pg／ml。经绝期体内少量雌激素的来源，系雄激素在卵巢外转化生成。卵巢组织培养发现更年期的卵巢仍可以合成雄烯二酮，提供卵巢外雌激素生物合成的原料，但以肾上腺所分泌的脱氢表雄酮为主要的原料。更年期中虽然雄激素产生率高，但由于转化率低，因而引起一系列雌激素缺乏症状。脂肪组织是经绝期卵巢外合成与储藏雌激素的主要部位，肥胖者雌激素的含量增高。 雌激素与孕激素的周期性分泌对子宫内膜形成周期性影响，使月经来潮，更年期前卵泡即开始减少，卵巢功能逐渐减退，首先是黄体功能不足，以后排卵障碍，月经不调，当卵泡最终耗尽后，卵巢不能分泌雌激素，而导致闭经。 (2)丘脑下部．垂体．卵巢轴平衡失调 ①促性腺激素：更年期卵巢对垂体的反应降低，低水平的雌激素通过对丘脑下部．垂体．卵巢轴的正反馈刺激，使丘脑下部．垂体轴兴奋，促性腺激素的分泌增加，以FSH的升高比LH明显，其原因有二：FSH对雌激素的正反馈反应比LH敏感；正常情况下， 卵泡内分泌抑制素，对FSH呈选择性抑制作用，当卵巢功能萎缩后，此抑制作用消失： FSH的水平可增加到正常卵泡早期的3～14倍，LH的水平约升高3倍，5-10年后开始下降，20～30年后可能低于生育年龄的妇女。 ②泌乳素：绝经后泌乳素下降，其下降水平与雌激素平行，此时如给予雌激素可使血中的泌乳素水平升高。这与服用剂量有关，如口服倍美力(premarine)1．25mg，可消除症状，并不影响泌乳素的水平。但在开始应用激素替代疗法前，最好先测量泌乳素的水平，避免原有升高的泌乳素水平混淆治疗效果。 总结绝经期有关的神经内分泌改变有以下几点： ①卵巢激素分泌下降，卵巢外甾体激素合成虽有增加，但不足以满足体内的需要。 ②雌激素水平下降，兴奋了丘脑下部一垂体轴，使促性腺激素的分泌增加。 ③肾上腺合成的去氢表雄酮提供了卵巢外甾体激素合成的原料。 2．泌尿生殖器官的变化 (1)子宫的变化 随着雌激素的减少，子宫呈现一系列的退行性变，肌层变薄，体积缩小，内膜的变化根据绝经时内膜所处的状态而定，一般有以下几种： ①内膜萎缩且厚薄不一； ②无排卵性周期增加，雌激素失去孕激素的对抗，作用相对加强，使子宫内膜多呈增生期的变化，增生活跃者占20％左右，增生期占5％，分泌期则少见，此外，子宫内膜有退行性变。有报告在经绝期子宫内膜上的雌、孕激素的受体明显减少，以致对卵巢分泌的激素不敏感。 (2)外阴的变化 外阴部皮肤较其他部位的皮肤更易受雌激素的影响，当雌激素减少时，外阴皮肤干缩，常伴有干枯瘙痒，大小阴唇萎缩变小。 (3)阴道的变化 阴道直接受雌激素的刺激，粘膜上皮增生，并富于糖原，保持pH4．O左右，在更年期时由于雌激素缺乏使阴道内糖原和乳酸杆菌减少，阴道的pH值上升(>5．0)，抵抗力降低，使细菌容易繁殖，而发生老年性阴道炎，据报告绝经期后约每三名妇女就有一个患老年性阴道炎。此时阴道上皮变薄，粘膜苍白皱襞减少而光滑，表面发红出血，有时因溃疡而发生粘连。粘膜下结缔组织增生使阴道变窄缩短。严重者可致阴道粘连积脓。 阴道细胞学检查，由于失去孕激素的影响，而呈现雌激素的影响，表层细胞相应地增加，随着以后雌激素进一步下降，涂片以底层细胞为主。 (4)宫颈的改变 更年期开始时由于雌激素的作用，宫颈粘液羊齿结晶明显，以后随着雌激素减少羊齿结晶消失，宫颈萎缩，变小变短，鳞状上皮与柱状上皮交界处内缩。 (5)乳房的变化 乳腺的生长发育与功能受多种激素的影响，包括雌、孕激素、催乳素、胰岛素、甲状腺素及肾上腺皮质激素等，经绝期开始时，雌激素的作用无孕激素的对抗而增强，表现为乳腺肿胀和疼痛，经绝期后期雌激素分泌减少，乳腺的间质和脂肪减少使乳房萎缩下垂。 (6)膀胱和尿道的变化 失去雌激素的影响，泌尿道的上皮变薄，括约肌失去张力，平滑肌弹性降低，抵抗力也降低，而易发生萎缩性膀胱或尿道炎。 3．心血管系统的变化 近年来发现，雌激素受体除存在于生殖系统和第二性征器官中外，还存在于全身很多部位，如心血管系统中的心肌、冠状动脉、颈动脉、主动脉；骨骼、皮肤、脂肪、泌尿道、肾脏与肝脏以及脑神经末梢等处。此外，雌激素还参与脂肪、糖、蛋白质与骨的代谢。 血脂代谢紊乱：雌激素有抑制肝脏合成胆固醇和促进胆固醇的降解和排泄作用，并可改变胆固醇在体内的分布，使血浆和大动脉壁中的胆固醇转移到肝脏代谢，经绝期后雌激素减少，胆固醇代谢紊乱，血中胆固醇含量增加，血脂代谢紊乱，低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油含量增加，高密度脂蛋白胆固醇减少，低密度脂蛋白可将脂质输送至末梢血管，而高密度脂蛋白则将脂质从末梢血管运送到代谢和排泄的器官，起到预防动脉硬化的作用。当更年期雌激素分泌减少，使血脂代谢向不良的方向逆转，动脉硬化特别是冠状动脉硬化症的发病率增加。临床上也发现女性在更年期后冠心病的发病率增加。 在50岁以前，男性的冠心病的发病率高于女性，50岁以后女性的发病率与男性相近，成为此时期女性的主要死亡原因之一。(表3—5—10) 4．骨质代谢的改变 研究发现骨皮质上有雌激素受体，雌激素能拮抗甲状旁腺的破骨反应，并能将钙质沉积在骨皮质中，妇女进入更年期后雌激素含量减少，可使骨丢失加速(图3—5—1)，更年期后妇女骨质疏松较更年期前增加2～3倍，其原因与雌激素缺乏有密切的关系。几乎在世界各地骨质疏松均是老年妇女最常见的死亡原因之一，占老年女性死亡率的46％。 骨质疏松症(osteoporosis)的定义系指骨量的减少和微结构破坏，骨脆性增加,容易发生骨折。WHO定义：低于年轻人骨峰值2．5标准差为骨质疏松；低于1～2．5标准差为骨含量减少。无论男女在衰老的过程中都会丢失骨量。一般女性骨的峰值较低．至更年期骨丢失明显加速，比男性更易患骨质疏松性骨折。据统计，骨质疏松多发生在更年期后15～20年间，约50％发生在更年期后10年内；70％在15年以后。在50～75岁间妇女约40％以上会发生一次骨折。 骨质疏松性骨折的好发部位有脊柱、前臂和髋部。而且，一旦发生骨折常不易愈合。更年期是否发生骨质疏松取决于骨量的丢失率和骨密度的峰值。此外，骨的强度、骨组织的弹性、胶原纤维的组成以及外伤等也起重要的作用。骨质疏松症的表现主要有背部及腰腿疼痛，脊柱压缩变形也可导致腰背疼痛，严重者行动障碍。由于脊椎骨质疏松而压缩使人体变矮，且容易骨折，一旦发生骨折常不易愈合。x线片表现骨皮质变薄疏松，尿中骨吸收后的代谢产物羟脯氨酸增加。长期服用激素替代治疗的妇女，表面骨质的吸收少，尿中钙离子和羟脯氨酸排泄减少，骨质疏松症的发生也减少。 5．雌激素与老年性痴呆病 老年性痴呆病系于1906年由Alois Alzheimer首先描述而命名为Alzheimer病，与多种病因有关，其中脑血管病对Alzheimer类痴呆关系非常密切，目前已经证实约50％有血管病变的妇女可患老年性痴呆。近年来的研究证实雌激素不仅可影响脑血管功能，改善脑血管的血流，还发现脑神经元末梢具有雌激素受体，雌激素可通过与受体结合直接对神经元起保护作用，并可在神经元受疾病损害时促进其修复。体外试验证实雌激素能刺激神经原轴突生长并提高神经元的活性。 雌激素对Alzheimer病的作用机制：Alzheimer病的基本病理变化为神经元丧失，神经纤维缠结，淀粉样聚集。但其确切发病机制尚不清楚，流行病学调查下述因素为其高危因素：年龄、脂质蛋白E4基因、女性(妇女的脑组织重量从50－60岁开始降低，而男子从60—70岁才开始下降)、子宫切除、臀部骨折、高血压、心肌梗死、脑外伤、糖尿病、白化病、全麻、甲状腺机能不全、乙醇中毒、红细胞压积增高、吸烟等。 从组织学和临床角度认为Alzheimer病与心血管类型的血管疾病容易混淆，前者是一种血管多发性梗死性的改变，·局部脑组织血流量降低，缺血状态下，星型胶质细胞激活血管内皮细胞发生血管收缩，使脑神经元受损。此外，试验发现由于神经元的丧失使海马回葡萄糖代谢明显下降，女性比男性更为明显。 【临床表现】 更年期的内分泌改变，可导致一时性垂体功能亢进，并波及其他内分泌功能，而影响精神、植物神经、新陈代谢、心血管、肌肉和骨骼等系统，表现出一系列临床症状。如丘脑一垂体一卵巢轴的紊乱引起热调节功能紊乱(潮热、出汗)，和内源性内啡呔分泌降低(情绪不稳定、感觉不适和性欲减低)。症状的轻重因个体而异，轻者不需治疗，症状明显需药物治疗者称为更年期综合征(climacteric syndrome)或经绝期综合征。其临床表现主要是体内雌激素水平降低诱发的靶组织雌激素缺乏的症状。肥胖的妇女脂肪组织多，雌激素的转化也多，故肥胖妇女更年期综合征的发病率较低。经绝期综合征的主要表现有血管运动功能障碍，如多汗、畏寒、头痛、失眠、健忘症、神经质、易激惹、抑郁等，严重者可出现更年期精神病甚至有轻生的意图。 1．血管运动障碍 以潮热多汗出现最早最多，常由胸部开始向头颈部放射，可能与颈部交感神经的分布有关。通常2～3年后可自然消失。此现象可能与经绝后多巴胺水平下降，对血管运动功能的调节作用降低有关。此外，前列腺素在神经内分泌和血管运动调节中起重要的介质作用，而雌激素又可影响前列腺素的合成与释放，更年期时前列腺素失衡，从而影响正常的血管运动功能。 2．月经及性功能的变化 月经的变化是更年期最早出现的症状，此期间的月经多为无排卵性月经。其表现不一，多数因排卵停止，孕激素缺乏以致月经不调，如周期缩短，也可因无排卵而使月经过多，经期延长，最后周期延长而闭经。因雌激素缺乏，发生老年性外阴阴道炎，阴道分泌物减少，常因性交痛和精神紧张使性欲减退。 3．泌尿道的变化 泌尿道亦受雌激素的影响，当雌激素缺乏时，可以发生泌尿道感染症状，如尿急，尿频，尿痛和应力性尿失禁等。 总结更年期综合症的表现如表3-5－11 【更年期的激素替代疗法】 鉴于雌激素缺乏为本征的一个基本变化，故补充雌激素是治疗本征的一个主要手段，称之为激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)，全球范围的应用已有50年以上的历史。其目的除改善更年期症状外，对预防老年性心血管疾病、Alzheimer病和骨质疏松起到关键性的作用。长期进行激素替代疗法的妇女，其心血管疾病的相对危险为0．4，可减少老年妇女心脏病死亡危险性的50％，对原有心脏病的妇女可减少死亡危险性的80％，骨质疏松的相对危险可减少到O．4一O．6。关于雌激素补充疗法的基础和临床作用机制已经获得大量的研究证实，这对进～步了解外源性激素的作用提供了重要的根据。资料证明雌激素可通过至少两种以上的受体起作用，而不同的雌激素又可诱导这些受体发生不同的组合，从而产生不同的效应，这一发现解释了为什么同一个雌激素可以在不同的组织中起到不同的作用。 长期使用雌激素所带来的一些弊端以及不适当的雌激素治疗，至今仍为相当一部分妇女接受治疗的主要顾虑。如长期服用雌激素是否会增加子宫内膜癌和乳腺癌的发生率?有报道，使用单一雌激素补充疗法，在用药5—8年以上者将增加子宫内膜癌发生率8．2倍。世界卫生组织报使告用激素替代疗法10年以上者，将增加子宫内膜癌或乳癌发病率50％，但一旦停药发生率即下降。尽管长期使用雌激素具有I；2At_问题，但与自然发病率相比，使用雌激素所引起的癌症多属早期且恶性度低预后较好的。70年代以后，开始使用孕激素对抗的激素替代疗法，有效地对抗了子宫内膜的增生，大大地降低了子宫内膜癌的发生。在权衡了HRT的利弊后，目前，国内外均一致主张使用HRT,大量研究致力于改进制剂和使用方法，以图减少不良反应。 1．用药原则： (1)雌激素有刺激靶组织增生的作用，以乳腺和子宫内膜最敏感； (2)孕激素有拮抗雌激素的作用，可减少雌激素的不良反应； (3)癌的发展有较长的潜伏期； (4)绝经期综合征并非永久存在，常持续2～3年自然消失，故不需永久治疗。 2．使用雌激素的禁忌证 (1)肝功能异常； (2)脑血管意外； (3)深部静脉栓塞和血栓形成； (4)乳腺疾病； (5)与雌激素水平增高有关的生殖道疾病； (6)严重高血压、胆囊炎、胰腺炎和严重心源性或肾源性水肿等。 3．用法 一般均主张配伍孕激素应用，单用雌激素时，宜每隔1－3月补充10天的孕激素．以对抗雌激素的子宫内膜增生作用，减少子宫内膜癌的危险性。另有制剂是雌、孕激素的复方制剂，研究表明在此种制剂的使用者中，子宫内膜癌的发病率明显低于单独使用雌激素者，且其发病率并不高于自然发病率。 (1)制剂单一雌激素制剂 ①倍美力：又名共轭雌激素(conjugated estrogen)，含有10种雌激素的成分0．625mg／片。根据个人不同，可每日口服1／2—1片，每3月口服安宫黄体酮4mg×1Od。 ②尼尔雌醇：2mg／片，为长效雌激素制剂，每半月或一月口服1片。孕激素的用法同上。 (2)雌、孕激素制剂 ①利维爱(1ivial)：为17．甲异炔诺酮，是一种人工合成的19碳甾体化合物，具有弱的雌，孕激素和雄激素特性。研究表明，每日服用2．5mg能有效地缓解更年期综合症，并能降低骨代谢，防止骨质疏松。连续服用两年后骨小梁和骨密度都明显高于治疗前。此外，利维爱可降低脂蛋白一a的水平，有利于脂肪的代谢，还可降低纤维蛋白原的 水平，防止冠心病的发生。 ②倍美安(premelle)：为了方便服用，Lederle公司推出新的配方，将倍美力0．625mg与安宫黄体酮5mg打成一片，适用于已经绝经的更年期妇女。 ③倍美盈(premelle cycle)：为该公司的另一配方，系按照人工周期方案，前14片为倍美力0．625rag，后14片按照倍美安配方，以颜色区分。服用时按不同颜色顺序服用。适用于接近更年期希望有周期出血的妇女。 ④诺更宁(Kliogest)含17β雌二醇2mg和醋酸炔诺酮lmg／片。剂量每日一片。 (3)中药：佳蓉片，由西安博爱制药公司生产。为不含激素的纯中药制剂，适用于有雌激素禁忌或对激素有顾虑的妇女。每日一次，每次5－10片，可以有效地解除更年期综合征。 3．注意事项 (1)在配伍孕激素时，有天然和人工合成两种，前者需要注射，现已有微粒化口服天然黄体酮，但价格昂贵。人工合成的也有两类：衍生于孕酮和衍生于雄酮，前者有较强的抗雌激素作用，后者有弱雌激素作用，且可抑制雌激素对心血管的有效作用，故以衍生于孕酮的化合物为好，常用的为安宫黄体酮。加用孕激素的目的主要是对抗雌激素对子宫内膜的增生作用，不能抑制其对乳腺的增生作用，相反，孕激素有刺激乳腺增生的作用。故切除了子宫的妇女可不用孕激素。孕激素的用量应为4mg／d×10d，方可有效地对抗雌激素的作用。 (2)对围经绝期的妇女，希望有周期性出血者，可用周期性给药；对年龄较老者，可用雌、孕激素联合用药方法。 (3)治疗更年期症状的剂量，开始应以中等剂量(最低有效量)，一般应在使用6周后，按30％一50％调整剂量。 (4)有性功能障碍者，可加用倍美力软膏或少量雄激素。 (5)长期用药的顾虑： ①子宫内膜癌：合并应用雌、孕激素后，子宫内膜癌的发病率与不用HRT的发病率相似。(图3－5－2) ②乳癌：大量资料表明，补充雌激素后乳癌的发病率并不增高(图3－5—3)。一般发现早，且多为分化良好，手术预后好。 |
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