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baojian1994

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为什么NO供体药物不能用做降压药和预防心胶痛的药物？

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1楼 2010-08-05 12:06:25

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hnw721

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baojian1994(金币+1):谢谢！ 2010-11-19 14:56:27

上一世纪80年代，国外研究工作者发现血管内皮细胞可释放一种名为“内皮细胞舒张因子”的物质来维持血管张力以及抑制血小板堆积。随后的研究发现血管内皮细胞舒张因子的素质是一氧化氮（nitric oxide，NO），NO在维持机体多个体系的生理功能中起重要作用，目前对NO的研究已经形成一门独立的学科。现已经发现机体里面含有有多种内源性NO合酶（nitric oxide synthases，NOS），NOS以L-精胺酸（L-arginine，L-arg）以及份子氧为底物，在还原形尼克酰氨腺苷磷酸（NADPH）的参与下，经过多步反应生成L-胍胺酸以及NO。NO的有生命的物质半衰期极短，正常生理状态下机体可产生适当水平的NO以维持各体系的机能，但许多慢性疾病如高血压、动脉粥样硬化等可造成血管内皮细胞损伤，使NO产生减少，此时补充外源性NO是一种必要的疗治措施，NO供体(nitric oxide donor)正是应这一临床需求而产生的。
　　NO供体是一类能在体内释放出NO的前体药物，通常是指亚硝基类血管舒张剂，包括无机亚硝酸盐（如硝普钠）、有机硝酸(亚硝酸)盐（如硝酸甘油）以及巯亚硝基硫醇（如巯亚硝基谷光甘肽）等，有人将NO有生命的物质合成过程中的L-精氨酸也归为NO供体。本文对近年来在此方面的报道作一简要介绍。
　　L-精氨酸（L-arg）作为一种碱性氨基酸可参与体内的各种代谢过程，在临床上用于防治多种心血管疾病。在体实验证明L-arg可抑制血小板堆积以及粘附，并能对抗高胆固醇引起的大鼠前列腺组织松弛缺陷[1]。应用多谱勒超声波检查颈动脉血管内膜去除患者脑部的栓塞信号，发现静脉注射L-arg的患者信号强度较着减小，提示L-arg对栓塞性疾病具有一定疗效[2]。L-arg可松弛离体血管光滑肌，对冠状动脉血管的作用尤为较着。在动物饮水中加入数量适宜Ｌ-arg, 可有效防止大鼠主动脉狭窄引起的心肌肥大反应。临床资料证明L-arg对轻度高血压以及肺动脉高压患者有降压作用。外科手术应激反应可造成肠上皮细胞线粒体布局以及功能的改变，而L-arg对这种应激反应显示保护作用[3]。在大鼠缺血再灌注模子实验中，动物预先给予L-arg，可改善肾功能、增加尿量、降低尿肌苷水平，但同时使肾脏丙二醛的含量增加[4]。
　　亚硝基氰化钠（Sodium nitroprusside，SNP）即硝普钠，是一种无机亚硝酸盐，临床用做降压药以及氰化物中毒的解毒剂。静脉给予SNP后30秒内起作用，2分钟内可获得最大降压效应，其降压机制是通过释放NO，激活鸟苷酸环化酶，增加血管光滑肌细胞内cGMP水平，从而扩张血管，达到降低血压的效果。SNP可抑制由ADP以及胶原蛋白诱导的血小板堆积，与其他NO供体不同的是SNP的这一作用不具有cGMP依赖性[5]。SNP可诱导大鼠癫痫发作，其机制可能与增加NO释放、促进过氧化亚硝酸盐合成，并诱导海马回释放氨基乙磺酸有关[6]。体外实验表白SNP可促进离体大鼠比目鱼肌以及指伸长肌对葡萄糖的摄取，进一步研究表白SNP可增强介导葡萄糖摄取的5’AMP蛋白激酶α催化亚基的活性[7]。10-10Ｍ～10-3 M的SNP可剂量依赖性地降低豚鼠心室乳头肌的颤搐强度，但不改变更作电位的形状，也不降低上升枝最大去极化速率；10-8Ｍ～10-3 M 的SNP可剂量依赖性地增加窦房结起博节律，这种作用可能与NO-cGMP途径有关[8]。在离体实验中发现，SNP对由ATP以及ET-1刺激的肺动脉光滑肌有舒张作用，虽可使cGMP水平增加但并不依赖蛋白激酶Ｇ（PKG），其机制可能与影响钙信号有关[9]。10-6 M的SNP在与离体大鼠肠系膜共同预孵育15分钟后，可有效对抗组胺诱导的微静脉通透性增加，但并不影响肥大细胞的脱颗粒作用，说明SNP可直接作用于血管内皮细胞[10]。
　　硝酸酯类（nitrate esters）本类药物发现较早，最初认为本类药物具有扩张冠脉作用，但近年来对其作用机制有了新的认识。对血管光滑肌的直接松弛作用，是硝酸酯类防治心绞痛的作用基础。该类药物包括硝酸甘油(glyceryl trinitrate,GTN)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranitrate PETN)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)以及单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)等，均为临床常用的抗心绞痛药物。硝酸酯类药物的作用机制是经肝脏代谢后，在血管光滑肌内释放NO，NO与响应受体结合，促进cGMP的合成，同时抑制细胞Ca2 内流，降低细胞膜K 通道的活性，从而使血管光滑肌松弛而产生抗心绞痛作用。GTN起作用迅速，并具有促进脑部血液循环的作用，但对血小板堆积的抑制作用不强[11]。动物实验表白连续低剂量（6mg/kg 14d）地给予PETN可有效预防高胆固醇饮食家兔血管内皮侵害以及功能障碍及低密度脂蛋白（LDL）的氧化[12]。尼可地尔（nicorandil）又名硝烟酯，是一新型血管扩张药。在体内通过释放NO、增加细胞内cGMP生成以及激活钾通道，而扩张冠状动脉血管[13]。
　　亚硝胺类(nitrosoamine) 本类药物为含硝基或亚硝基的胺类化合物，在体内代谢过程中可产生NO。与其它一氧化氮供体相比，该类药物稳定性较强，部分品种已经作为临床药物使用。
　　斯得酮亚胺（sydnonimine，SIN）是一类含有亚胺布局的过氧化硝基化合物，在体内代谢过程中，可产生NO以及O2-，有人将其称为ONOO- 供体。目前研究比较多的有吗多明（molsidomine）以及3-吗啉-斯得酮亚胺（3-morpholinosydnonimine，SIN-1）两种。吗多明已经作为新型临床用药使用，主要用于稳定型心绞痛、充盈压较高的急性心肌梗死患者的疗治。其作用机制是扩张容量血管、降低心脏前负荷、扩张阻力血管而降低心脏后负荷，从而降低心肌耗氧量；也能扩张冠状动脉，促进侧枝循环开放，增加缺血区的血液供应。又有临床资料表白吗多明能使高安动脉炎（Takayasu''s arteritis）患者的肺动脉压以及肺血管阻力较着降低；口服吗多明（4mg tid）可使患者呼吸功能、运动功能以及血液动力学参数得到较着改善[14]。在大鼠慢性缺氧模子中，吗多明可降低肺动脉高压，其机制在于抑制了内皮素（ET-1）mRNA的表达[15]。SIN-1 是吗多明的酶代谢产物，尚未进入临床。SIN-1对冠状动脉血栓形成的抑制作用较强，降压作用也较较着。SIN-1可对抗β-肾上腺神经递质对大鼠心肌细胞的正性肌力作用，降低心肌细胞收缩幅度以及瞬时Ca2 液体浓度，其机制与降低细胞内cAMP水平，升高cGMP水平，抑制受磷蛋白（phospholamban PLB）及肌钙蛋白I（troponin I TnI）的磷酸化有关[16]。另外，王陪勇等以新生小牛肺动脉光滑肌细胞为实验质料，发现SIN-1可显著抑制血管紧张素II的分泌，作用机制尚不完全清楚[17]。有实验成果提示SIN-1具有免疫抑制作用，实验性变形性脑脊髓炎Lewis大鼠连续给予SIN-1 14天后，临床症状有较着改善，其机制在于促进了血单核细胞NO以及IFN-γ的释放，从而促进了炎性细胞的调亡，减轻了机体的免疫反应强度[18]。
　　亚硝基联胺类（nitroso-hydrazine）是联胺布局上的H原子被亚硝基以及其它集团取代后所形成的化合物。目前发现具有一氧化氮供体活性的有2,2-diethyl-1-nitroso-oxyhydrazine、1-diethyl-2-hydroxy-2-nitroso-hydrazine、3-(2-hydroxy-1-methylethyl-2-nitrosohydrazino)-N- methyl-1-propanamine (NOC7)等。研究发现2,2-diethyl-1-nitroso-oxyhydrazine可对抗异丙肾上腺素诱导的脂肪细胞降解，但仅影响其作用强度，而不影响异丙肾上腺素的作用性质，说明2,2-diethyl-1-nitroso-oxyhydrazine的作用点不在β-肾上腺素受体的下流[19]。1-diethyl-2- hydroxy-2-nitroso–hydrazine在有氧状态下可形成N2O3以及N2O4等硝基化反应因子，抑制鸟苷酸脱羧酶的活性，从而抑制多胺的有生命的物质合成[20]。令人感兴趣的是NOC7对胃肠道吸收功能具有较着的促进作用，动物给予NOC7后，份子量为4000~20000的硫氰酸荧光素右旋糖酐（fluorescein isot你好ocyanate dextrans FDs）的吸收均有较着增加，而NOC7本身对胃肠粘膜不产生任何侵害，提示NOC7可作为有效的吸收促进剂使用[21]。
　　亚硝基硫醇类（nitrosot你好ols）由某些化合物上的巯基（-SH）H原子被亚硝基取代后所形成。亚硝基硫醇类化合物在体内可被迅速分解释放出NO，而起到松弛血管光滑肌，降低血压的效果。目前对这种化合物的研究较多，新的品种不断涌现，但由于稳定性较差，形成制剂有一定难度，因此多用于实验室研究。
　　S-亚硝基半胱氨酸（S-nitrosocysteine CysNO）以及S-亚硝基乙酰半胱氨酸（S-nitroso-N-acetylcysteine S-NO-NAC）具有抑制中性粒细胞在血管内壁的粘附、抑制光滑肌增殖、抑制LDL氧化等作用，提示其可用于预防动脉粥样硬化以及缺血再灌注损伤等疾病的疗治[22]。
　　S-亚硝基谷光甘肽（S-nitrosoglutat你好one GSNO）在不影响血压变化的液体浓度下，即产生抑制血小板堆积的作用，可用于疗治某些血栓性疾病。体外实验表白GSNO可抑制冠状动脉上皮细胞的增殖，诱导cGMP的合成；应用鸟苷酸环化酶抑制剂可阻断cGMP的合成，但不影响GSNO对细胞增殖的抑制作用，说明其抑制血管上皮增殖作用不倚赖cGMP[23]。
　　S-亚硝基-N-乙酰青霉胺（S-Nitroso-N-acetylpenicillamine SNAP）是目前研究较多、作用较强的一氧化氮供体。SNAP在体内迅速代谢释放出NO，动物实验表白SANP具有降低血压以及抑制血小板堆积的作用[24]，有望发展成为抗高血压以及疗治冠心病的临床用药。利用膜片钳技术研究发现，SNAP可逆性地抑制高电压活化的钙通道Ca2 离子外流，使膜电位迅速去极化。SANP的这一作用可被蜗牛毒素（omega-conotoxin）而非尼莫地平所阻断，说明SNAP的抗钙作用主要是作用于N型钙通道[25]。
　　S-亚硝基-N-戊酰基-D-青霉胺（S-nitroso-N-valeryl-D-penicillamine D-SNVP）为SNAP的类似物，作用与SANP相同，具有较着的扩血管作用，其特点是对硝酸甘油耐受的大鼠股动脉仍有效[26]。

　　RIG200（N-(S-nitroso-N-acetylpenicillamine)-2-amino-2-deox y-1,3,4,6,tetra-O-acetyl-beta- D- glucopyranose）为新型的一氧化氮供体，是吡喃葡萄糖上的H被含SNAP布局的集团取代后形成的。与D-SNVP同样RIG200对硝酸甘油耐受的血管仍有扩血管作用。在富含血小板的血浆中，的RIG200对胶原蛋白诱导的血小板堆积具有较着抑制作用，其强度为GSNO的2.5倍。但在全血中，RIG200等亚硝基硫醇类一氧化氮供体的作用较着减弱，其原因是全血中的猩红蛋白能清除血液中的NO[27]。
　　S-亚硝基卡托普利（S-nitrosocaptopril CapNO）又称斯诺普利，已经作为新一代抗高血压药应用于临床，是在带巯基的血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利的基础上改造的一种新型一氧化氮供体。卡托普利布局上的巯基即是发挥药理作用的必须集团，又是其产生副作用官能团，亚硝基化后可使不良反应发生率降低；同时CapNO可在体内代谢产生NO，与卡托普利协同发挥扩张血管，抑制血小板堆积的作用[22]。

　　NONO亲核复合体（NONOate）又称二醇二氮翁烯类，该类药物不含硝基或亚硝基，N原子以及O原子以不达到最高限度键方式存在，在体内可转化为2份子NO，从而发挥扩张血管以及抑制血小板堆积的作用。

　　Spermine NONOate（SPNO）在大鼠肺动脉离体实验中，应用鸟苷酸环化酶抑制剂阻断cGMP的合成不能完全抑制SPNO的扩血管作用，去除血管内皮对SPNO的作用强度也无影响。蛋白激酶G抑制剂可较着抑制硝酸酯类一氧化氮供体的活性，而对SPNO的作用半大，提示SPNO的扩张血管作用尚有其它途径参与。体外电生理研究成果显示SPNO可使卵母细胞上表达的钙活化型K通道电流增加，其血管扩张作用也可能与此有关[28]。

　　Diethylamine NONOate （DEA NONOate） Hempelmann等[29]在研究DEA NONOate扩张血管作用与K 通道关系时发现，K 液体浓度升高可抑制DEA NONOate的扩血管效应；独自应用钙活化型K 通道抑制剂、ATP敏感型K 通道、延迟整流以及内整流型K 通道对DEA NONOate的扩血管效应均无影响，但几种K 通道抑制剂结合应用时则可阻断DEA NONOate的扩血管效应，说明DEA NONOate 可通过多个K 通道发挥作用，而且不同类型K 通道之间可互补[30]。另有报道，低液体浓度的DEA NONOate（25 and 50 microM）可通过cGMP途径对脑多巴胺能神经原显示出神谋划养性效应，并使其中还原形谷胱甘肽水平上调；而高液体浓度（from 200 to 400 microM）的DEA NONOate则可导致多巴胺能神经原细胞以及成熟的少突胶质细胞灭亡，提示适当液体浓度的DEA NONOate可能对某些神经性疾病有潜在的应用价值[31]。

　　DETA-NONOate (diethylenetriamine-nitric oxide ) 的化学布局与 DEA NONOate相似，除形成烯翁的2个N原子外，还含有2个氨甲基取代基，同其它一氧化氮供体同样其扩张血管作用不依赖血管内皮细胞。

　　PAPA-NONOate 又称 NOC-15 布局中含有2个丙氨基，离体实验表白PAPA-NONOate对成纤维母细胞的移行有抑制作用[32]。PAPA-NONOate的另外一作用是介导Cu离子自Cu-金属硫蛋白（Cu-MT）向超氧化物歧化酶（apo-SOD）的转运，提示PAPA-NONOate对机体抗氧化具有一定作用[33]。

　　MAHMA NONOate 布局中含有甲氨基以及己烷基，与S-亚硝基硫醇类一氧化氮供体不同的是其扩血管作用不被亲脂性电子受体四唑氮蓝（nitroblue tetrazolium）所阻断[34]。

　　NO-非甾体抗炎药（nitric oxide releasing nonsteroidal anti-inflammatory drugs NO-NSAIDS）一氧化氮参与机体多种生理功能的调节，具有胃肠粘膜保护作用，在传统非甾体抗炎药化学布局的基础上连接能释放NO的集团，从而减轻传统非甾体抗炎药的胃肠道副作用是目前研究的热点不懂的题目。目前已经改造乐成的NO-NSAIDS有NO-氟比洛芬（NO-Flurbiprofen）、NO-酮洛芬（NO-Ketoprofen）、NO-舒洛芬（NO-Suprofen）、NO-吲哚布芬（NO-Indobufen）、NO-依托度酸（NO Etodolac）、NO-阿司匹林（NO-Aspirin）等。动物实验表白，与传统非甾体抗炎药相比NO-NSAIDS抗炎作用加强，同时胃肠粘膜损伤程度也大为降低，其中NO-氟比洛芬已经进入II期临床试验阶段，因此NO-非甾体抗炎药是继COX-2选择性抑制剂后抗炎药物研究又一巨猛进步[35]。

　　一氧化氮在机体的病理生理过程中具有广泛且重要的作用，随着对一氧化氮认识的不断深切，人们对一氧化氮供体的研究兴趣也越来越高，新型的一氧化氮供体不断涌现如SPM-518五、SP/W-5186、NCX-4016、NOC-7、NOC-1八、OXINO、V-PYRRO/NO、FK409等。这些药物化学布局不同，但都可在一定环境中释放出NO，从而发挥响应的药理作用。多数一氧化氮供体尚处于研究阶段，部分进入了临床试验，而有的已经成为某些疾病临床疗治药物，相信未来会有多种一氧化氮供体型新药问世。