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kidant

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[资源] 【原创】结肠定位给药系统OCDDS的研发经验分享

昨天应邀在别的论坛参与制剂研发技术平台的讨论，顺便分享了一下自己以前的一个研发案例，顺便转到咱自己的坛子里，供大家参考。

首先按照规定先简单介绍一下这个OCDDS
结肠定位给药系统（oral colon specific dury delivery system,OCSDDS）又称为结肠迟释制剂，是20世纪70年代后期发展起来的新型给药系统。结肠部位由于pH条件温和，代谢酶少，在此部位释药可以减少胃肠道消化酶对药物的破坏作用，提高在结肠部位吸收药物的生物利用度，改善对结肠部病变（如溃疡性结肠炎、结肠癌等）的治疗，尤其适用于在胃肠道上段以降解的蛋白和肽类药物的给药。该给药系统的目的是避免口服药物在上消化道被破坏和释放，将药物直接输送到直肠，再以速释（脉冲）或缓释、控释给药，发挥局部或全身疗效。
　　结肠定位制剂分类：
　　1.时滞型释药系统；
　　2.pH敏感型释药系统；
　　3.酶解型释药系统；
　　4.压力依赖型释药系统等。
（具体的介绍大家可以去网上搜一下，这里就不浪费版面了）

其次是我做的这个项目的介绍
我做的是个多肽类药物，是个短肽，受pH、温度影响较大，体内降解很快，特别是遇到消化酶后几十秒就完全分解了，这个品种原本是冻干粉针，处于增加卖点和增加冻干剂市场竞争力的考虑进行口服制剂研究。（开始并没有考虑做结肠定位，后来尝试了多种制剂后选择了结肠定位）

第一阶段：制备纳米脂质体
过程：选择的辅料是流行的PLGA和PLA以及卵磷脂等常用辅料；方法用的双相复乳法；最后干燥和除有机溶剂选择的冻干法。
结果：脂质体制备倒是比较成功，但是载药量不是很高，另外脂质体不是很稳定而且成本太高，当时想着是要上市销售，所以就改变了研发方向。

第二阶段：制备肠溶颗粒
当时只想着是上部消化道和胃内对主药有影响，所以打算改成肠溶制剂（这就是前期功夫做得不足造成走了不少弯路）
过程：选择的常规方法制备肠溶颗粒，最后选择普通胶囊作载体，体外释放度结果不错，拿去作药效试验，结果很差，基本没有吸收，血药浓度都没法测。
结果：肠溶没有药效，要求找原因分析后再制定新的方案。

第三阶段：制备肠溶胶囊和肠溶片
这次的教训是分析原因一定要认真，该做的功夫必须要做足。
当时说实话比较懒，没去查查药代、药效等方面的资料，仅靠经验来推测，感觉肠溶颗粒体内效果不好的原因是因为颗粒表面积太大，进入体内后可能在消化道上半段肠溶保护就被破坏了，要是改成用肠溶胶囊或者片来做结果就会好的多，反正肠溶胶囊和肠溶片做起来更容易，就先做再说了。
过程：很简单，做了两类，一类是普通颗粒直接装到肠溶胶囊里，普通颗粒直接压片包肠溶衣，另一类是用肠溶颗粒来代替普通颗粒重复上面的做法。
结果：可想而之，没有调查分析只会导致失败的结果，体内药效依旧做不出来。

第四阶段：制备结肠定位制剂
痛定思痛，把前面该做的准备工作都补上了，才发现犯了个大错误，对主要影响最大的不是pH和温度，而是酶。只要有蛋白类消化酶存在，主药就小命难保。前面想得太简单，连主药基本的性质都没去调查就先干了，光想着赶进度，结果反而是最浪费时间。
过程：明确主要影响因素就好办了，制订的策略是尽量把主药远离酶，整个消化道找了一遍是结肠最合适，相对而言酶最少，所以释放部位就定在结肠；其次，即使是在结肠还是有酶的存在，所以必须要加入酶抑制剂；另外仅仅靠pH来实现结肠定位不太可靠，针对结肠酶的特性，选择了酶解型+pH敏感型合作进行释药控制。另外同时要考虑pH与氧化对主药的影响，处方里需要加入pH缓冲剂和抗氧化剂。最后为了加快吸收还要考虑结肠吸收特点增加细胞膜通透性。处方最终选择了不少辅料，有脱氧胆酸钠、海藻酸钠、抗氧化剂、磷酸盐、酶抑制剂、丙烯酸树脂、卡波姆，包衣选择的是德固萨的树脂。设计的释放模式是依靠结肠包衣使制剂顺利通过上部消化道，在小肠末端因为pH变化结肠衣开始溶蚀，进入结肠后，结肠衣破坏，水分最先进入释药系统，在部分辅料作用下释药系统与水作用转化为凝胶团，此凝胶团与肠壁亲和性很强，短时间内会黏附在肠壁上。此时凝胶团内有各种保护机制，酶抑制剂、抗氧化剂、pH缓冲剂，使得整个系统在短时间内对主药保持较高的保护作用，而系统里又有促吸收剂加快主药的入血，所以在理论上会有比较好的药效表现。
结果：体外试验结果和设计吻合较好，包括在加了蛋白酶的释放系统里也有很好的表现，体内试验和设计还是有较大的差别，血液中只有大约20%的药物被检测出来，考虑到体内的复杂性，这个结果还是被认可的，只要增大主药药量应该可以达到治疗效果。

最后这个产品没有申报，只报了专利，因为等我们完成全部实验时（包括3年的稳定性）这个产品已经从珍珠玛瑙变成大白菜了，没有申报的价值了，只好报了专利了事。

出于保密和职业道德的原因，很多细节无法公布，大家感兴趣可以去查查这个专利，目前已经公开了，虽然专利水分很大，但是对做这类制剂还是有比较好的借鉴作用的。
公开号：CN101108246A

过几天等有时间了我再介绍一下自己做的另一个没有申报的项目，一个多肽的脂质体长效注射液。

特别说明一下啊，体内试验是用老鼠——>兔子——>狗做的，没有用人。咱不是731，没拿到临床批件不敢去鼓捣人啊