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[交流] 药物毒理学中的肝脏损伤标志物

前言
肝脏是机体代谢与解毒的核心器官,承担着白蛋白、凝血因子合成,葡萄糖的合成与储存,胆红素及胆固醇的利用与循环,激素代谢,以及各类药物的生物转化与解毒等多重生理功能。



药物诱导肝损伤(DILI)是过去 30 年间药物上市后撤出市场的主要原因之一。因此,在非临床安全性评估中合理选用肝损伤相关生物标志物,并对检测结果进行科学解读,是毒理从业者必须掌握的核心技能。 本文将对常见的肝损伤相关生物标志物进行简要介绍。





总论
目前临床常用的肝损伤相关标志物可分为两大类:肝细胞损伤标志物包括丙氨酸转氨酶(ALT)活性、天冬氨酸转氨酶(AST)活性、山梨醇脱氢酶(SDH)活性和谷氨酸脱氢酶(GLDH);肝胆损伤标志物则包含碱性磷酸酶(ALP)活性、γ- 谷氨酰转移酶(GGT)活性、总胆红素(TBiL)、总胆汁酸(TBAs)以及 5’核苷酸酶。在所有血清学检测参数中,ALT、AST、ALP 和 TBiL 是应用频率最高的 4 项核心指标。



ALT
ALT 主要分布于肝细胞胞浆内,肾脏、心肌、骨骼肌等组织中也有少量分布。它可催化丙氨酸与 α- 酮戊二酸之间的氨基转移反应,生成谷氨酸与丙酮酸。当肝细胞受损时,胞浆中的 ALT 会释放至细胞外,最终进入血液循环。仅 1% 的肝细胞发生破坏,就可使血清 ALT 水平升高一倍,因此该指标被世界卫生组织推荐为肝功能损伤最敏感的检测指标。

不过 ALT 的特异性存在局限:骨骼肌损伤同样会导致 ALT 水平上升;若肝损伤同时合并维生素 B12 缺乏,或受到吡哆醇 - 5’磷酸抑制剂的干扰,ALT 活性可能不会出现预期升高。因此在非临床安全性评价中,若无对应组织病理学结果支持,需满足血清 ALT 值超出正常上限 3 倍,且伴随另一项肝损伤生物标志物的显著异常,才可判定为存在肝损伤。



AST
AST 可催化天冬氨酸与 α- 酮戊二酸之间的可逆氨基转移反应。和 ALT 类似,AST 不仅存在于肝脏中,骨骼肌等多种组织也有分布。肝细胞受损时,AST 会释放至胞外,进而引起血清 AST 活性升高;在非临床研究的常用实验物种中,骨骼肌损伤同样会导致 AST 活性上升。

由于 ALT 在血清中的半衰期更长,且 AST 更多结合于线粒体结构中,因此肝细胞损伤引发二者同步升高时,ALT 的升幅通常高于 AST。 此外,非临床安全性评价中,动物因固定束缚造成的轻度肌肉损伤,也可能引发 AST 水平升高。



GLDH
谷氨酸脱氢酶(GLDH)是一种定位于线粒体的酶,可介导谷氨酸与 α- 酮戊二酸的可逆转化。肝损伤发生时,血清 GLDH 活性会随之上升,相较于 ALT,其升高幅度更显著、持续时间更长。与 ALT 不同的是,血清 GLDH 活性既不受骨骼肌损伤的干扰,也不会受糖皮质激素诱导而发生变化。

但受限于当前检测试剂的可靠性不足,GLDH 目前尚未在非临床研究中作为常规检测指标使用。



SDH
SDH 分布于多种组织中,可催化山梨醇与果糖的可逆氧化还原反应,过程伴随 NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的转化。对于啮齿类、犬类及非人灵长类动物而言,SDH 是急性肝细胞损伤的高敏感性、高特异性标志物。

不过 SDH 的血清半衰期较短(犬体内仅约 4 小时),和多数临床化学分析物相比稳定性有限,样本需在动物解剖后尽快完成检测,因此目前在非临床安全性研究中的应用较少。



总胆汁酸 TBAs
总胆汁酸在肝脏胆固醇代谢、肠道脂肪及脂溶性维生素吸收过程中发挥重要作用。循环中的胆汁酸水平会受进食、禁食状态的影响,而其水平异常升高,也可作为肝细胞损伤和 / 或肝功能改变的提示标志。



ALP
碱性磷酸酶(ALP)属于水解酶类,能够移除多种蛋白质、核苷酸分子上的磷酸基团。它是常用实验动物肝胆损伤的核心生物标志物之一,当发生胆管阻塞时,血清 ALP 水平会显著上升,因此在非临床与临床研究中,均作为胆汁淤积型肝损伤的指示指标。

和 ALT 类似,ALP 对肝胆损伤没有绝对特异性,骨骼生长、骨骼疾病、糖皮质激素治疗、微粒体酶诱导等情况,都可能导致 ALP 活性增加。在非临床研究中解读 ALP 波动需格外谨慎:啮齿类动物体内存在一种肠道来源的 ALP 亚型,禁食或厌食状态下该亚型水平下降,进食后则会短暂升高,会对整体检测结果产生干扰。



TBiL
总胆红素是衰老红细胞中血红蛋白的分解产物,由直接胆红素与间接胆红素共同组成。TBiL 升高通常提示胆汁淤积,但也可能由其他因素导致:比如红细胞破坏过多使胆红素生成增加、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶等代谢酶受抑制,或是肝脏整体功能下降。针对高胆红素血症相关的所有研究数据,通常需要进行全面综合的评估,才能明确 TBiL 升高的具体原因。



GGT
γ- 谷氨酰转移酶(GGT)是一种分布于肝小管的酶,作为谷胱甘肽循环的组成部分,负责将谷氨酰基团转移至其他受体分子,除肝脏外也存在于其他组织中。胆汁淤积状态下,GGT 会因表达诱导而水平升高,可用于辅助验证胆汁淤积相关的 ALP 活性升高。在犬类中,GGT 是胆汁淤积的敏感标志,且特异性相对更强。



其他指标
由于 ALT 等现有肝损伤生物标志物存在特异性不足的问题,目前行业内正在持续探索特异性更强,且能够额外提供损伤区域、受累细胞类型相关信息的新型生物标志物。过去十年间,学术界筛选出了一批具备应用潜力的经典与新兴损伤标志物,等待进一步验证。第一组待验证的生物标志物包括 GLDH、苹果酸脱氢酶(MDH)、对氧磷酶 - 1(PON1)与嘌呤核苷磷酸化酶(PNP);第二组验证对象为 SDH、精氨酸酶 1(ARG-1)及谷胱甘肽转移酶(GSTa);循环 microRNA 标志物 miR-122 则被纳入第三组待验证行列。



Luminex 与 MSD 两种多因子检测平台,分别适用于哪些毒理标志物检测场景?
两种平台均是药物毒理生物标志物检测的主流技术,适配场景各有侧重:

Luminex 平台:基于液相荧光编码微球技术,可灵活定制多因子组合 Panel,单样本可同步检测数十至上百种目标因子,通量高、样本用量少。非常适合肝脏损伤相关的多指标批量筛查,高效完成大样本量的毒理初筛研究。


MSD 平台:基于超敏电化学发光检测技术,具备更高的检测灵敏度与更宽的线性范围,针对低丰度的肝脏损伤特异性标志物,检测重复性与准确性更优,适配脑脊液、血清等微量样本的肝脏损伤验证研究。

药物毒理学中的肝脏损伤标志物
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psylhh2楼
2026-07-18 00:25   回复  
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dtxrplyy3楼
2026-07-18 03:23   回复  
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发自小木虫手机客户端
2026-07-18 07:04   回复  
乐备实LabEx(金币+1): 谢谢参与
2026-07-18 08:08   回复  
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tfang6楼
2026-07-18 12:50   回复  
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