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NVS-STG2：靶向STING跨膜域的分子胶类激动剂，结构特征与寡聚化机制研究全解析
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做STING通路研究的同行可能都遇到过这个问题：现有的小分子激动剂要么模拟cGAMP结合配体结合域（LBD），要么像C53那样占据二聚体内部的隐蔽口袋，但STING跨膜域（TMD）二聚体之间那道"缝合线"一直没人碰过。NVS-STG2（CAS: 3030588-01-0）就是填补这个空白的化合物——它以"分子胶"的方式楔入相邻STING二聚体TMD之间的空腔，把两个二聚体"粘"在一起，驱动高阶寡聚化和下游免疫信号激活。这个机制跟cGAMP或C53完全不同，是STING上被发现的第三个结合位点。瀚香生物（BiochemPartner）现货供应该化合物（货号 BCP49774，纯度≥98%，随附NMR+LC-MS+HPLC三谱），为STING通路结构生物学与机制研究提供工具分子支撑。 分子定义与发现历程 STING（干扰素基因刺激因子，也叫TMEM173/MITA/MPYS/ERIS）是cGAS-STING天然免疫通路的核心枢纽。当细胞质中出现异常DNA时，cGAS酶将其识别并催化合成2'3'-cGAMP；cGAMP结合STING的LBD后引发180°旋转构象变化，STING从内质网转运至高尔基体，寡聚化后招募TBK1激酶，磷酸化IRF3转录因子，启动I型干扰素和促炎细胞因子基因的转录[1][4]。这条通路在抗病毒天然免疫和细胞应激信号传导中处于关键节点。 但STING小分子工具开发一直有个痛点：已有的小分子激动剂主要靶向LBD上的cGAMP结合口袋（如diABZI类），或者像C53那样占据二聚体内部的TMD隐蔽口袋。这两个位点的化合物要么因为极性太强导致膜渗透性差，要么种属选择性不够灵活。NVS-STG2开辟了第三条路。 NVS-STG2由诺华团队通过25万化合物功能筛选发现，经过多轮优化后于2024年发表于Nature Chemical Biology[1]。cryo-EM结构揭示了它与cGAMP和C53完全不同的结合方式——它不进入STING二聚体内部，而是"蹲"在相邻二聚体之间的TMD界面上，充当分子胶。 体外AC₅₀=5.2 μM，这一定量值可作为浓度设计的起点。需要特别注意的是，分子胶的效力不完全取决于传统意义上的亲和力——它通过增强蛋白-蛋白界面来起作用，一旦启动寡聚化，信号就会被级联放大[2]。体外µM级数据不能简单等价于体内等效浓度，所有结论需结合具体实验体系评估。 对于羧基这一关键基团：结构生物学和突变数据均证实其不可缺失[1]。修饰羧基大概率会丧失活性。如果需要改善溶解度或物理性质，建议在二噁烷环或苄基位点上做文章，而非动羧基。 STING激动剂工具化合物对比 不同STING工具化合物在实验设计中各有定位，以下对比表可供课题选型参考： 实验设计建议：先用cGAMP确认STING通路参与，再用NVS-STG2区分TMD界面分子胶路径——两者的组合使用可以拆分LBD路径与TMD界面路径的独立贡献。 参考文献 [1] Li J, Canham SM, Wu H, et al. Activation of human STING by a molecular glue-like compound. Nat Chem Biol. 2024;20(3):365-372. [2] Bai X, Zhang X. Applications of cryo-EM in drug development for STING. Curr Opin Struct Biol. 2025;89:102940. [3] Sulpizio A, et al. A new road to STING activation. Nat Chem Biol. 2023;19(10):1177-1178. [4] Li J, Liu G, et al. Advances in the prerequisite and consequence of STING downstream signalosomes. MedComm. 2024;5(5):e573. 本文涉及的工具化合物仅供科研用途，不可用于人体或动物体内诊断、治疗。瀚香生物（BiochemPartner）专注高品质科研用化学与生化试剂供应，覆盖10000+现货SKU，涵盖基础化学试剂、生物活性分子、医药中间体及信号通路相关小分子。同时提供从毫克到公斤级的小分子定制合成服务，由资深博士团队在杂环化学、手性合成及功能化片段构建方向提供技术支撑。有相关需求的课题组可进一步做技术评估，了解瀚香生物的最新产品动态和定制合成能力。   |
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