| 查看: 55 | 回复: 0 | |||
[交流]
莫那利珠单抗阻断NKG2A/HLA-E抑制通路 | Biochempartner
|
|
莫那利珠单抗（Monalizumab，CAS号：1228763-95-8）是由法国Innate Pharma公司研发、后与阿斯利康合作开发的一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向表达于NK细胞和CD8+ T细胞表面的抑制性受体NKG2A（CD159a）。它通过阻断NKG2A与其配体HLA-E的结合，解除肿瘤微环境中的免疫抑制信号，同时激活先天免疫（NK细胞）和适应性免疫（CD8+ T细胞），属于潜在的first-in-class免疫检查点抑制剂[1]。目前，莫那利珠单抗已在头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤中开展临床研究，其中与度伐利尤单抗联合用于不可切除III期NSCLC的III期PACIFIC-9研究正在进行中。 肿瘤免疫逃逸的"第二道锁" PD-1/PD-L1抑制剂的出现，让部分肿瘤患者获得了生存获益，但仍有相当比例的患者对现有的免疫治疗不敏感或出现耐药。原因之一是肿瘤细胞不仅通过PD-L1通路抑制T细胞，还会通过HLA-E/NKG2A这条独立的抑制通路"锁住"NK细胞和部分CD8+ T细胞的活性。 NKG2A属于NK细胞凝集素样受体亚家族C成员1（KLRC1），主要表达于NK细胞和部分CD8+ T细胞表面。它与CD94分子以二硫键结合形成异源二聚体，识别肿瘤细胞表面过度表达的HLA-E（非经典MHC I类分子）。当NKG2A与HLA-E结合后，会启动免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）介导的信号传导，抑制NK细胞的细胞毒活性和CD8+ T细胞的杀伤功能[1][2]。研究表明，多种实体瘤和血液恶性肿瘤中HLA-E表达显著上调，而肿瘤浸润的NK细胞和CD8+ T细胞中NKG2A的表达比例也明显高于外周血，形成了肿瘤微环境中一条与PD-1/PD-L1互补的免疫逃逸通路。 与PD-1/PD-L1通路不同的是，NKG2A主要调控NK细胞的活性，而现有免疫检查点抑制剂更多针对T细胞。这意味着阻断NKG2A可以填补PD-1/PD-L1抑制剂在NK细胞层面的空白，而且NKG2A的信号通路与配体均不同于PD-1轴，联用有望改善长期用药后出现的免疫耐受[2]。 从鼠源抗体到人源化单抗的蜕变 莫那利珠单抗的研发起点，可以追溯到1996年Sivori等人开发的一株鼠源抗人NKG2A单克隆抗体Z270。为了让这株抗体能够在人体中使用，研究人员将其鼠源互补决定区（CDR）移植到人IgG4骨架上，并在Fc段引入了一个点突变（S228P），防止半抗体形成，提高分子的稳定性。经过筛选获得的人源化克隆被命名为莫那利珠单抗（IPH2201/NNC141-0100）[1]。 选择IgG4亚型的设计考量在于，IgG4的Fc段与Fcγ受体的结合力较弱，能够减少抗体依赖性细胞毒性（ADCC）对NKG2A阳性免疫细胞本身的杀伤。这一点很关键——因为治疗目标是解除NKG2A的抑制信号，而不是消耗掉表达NKG2A的NK细胞和T细胞。不过，莫那利珠单抗保留了增强其他治疗性抗体（如西妥昔单抗）介导ADCC效应的能力，因为解除NKG2A抑制后NK细胞功能增强，可以更高效地执行ADCC[1]。 莫那利珠单抗的鼠源CDR区存在诱发抗药物抗体（ADA） 的风险，这可能影响其长期疗效。2026年发表在《科学·进展》上的一项研究，通过噬菌体展示和酵母展示技术筛选获得了全人源NKG2A阻断抗体1B2-6，其阻断HLA-E结合的IC50与莫那利珠单抗相当，且能显著增强NK细胞的IFN-γ和颗粒酶B分泌[3]。这类新一代全人源抗体有望在将来进一步降低免疫原性风险。 莫那利珠单抗的作用机制 莫那利珠单抗的核心作用机制可以概括为三个层面： 解除NK细胞抑制。莫那利珠单抗与NKG2A结合后，阻止HLA-E与NKG2A的相互作用，消除了ITIM介导的抑制信号，使NK细胞恢复对肿瘤细胞的直接杀伤能力。体外实验中，莫那利珠单抗处理可显著增加CD56^dim^NKG2A^+^ NK细胞中IFN-γ和颗粒酶B阳性细胞的比例[1][3]。 恢复CD8+ T细胞功能。肿瘤浸润的CD8+ T细胞中相当比例表达NKG2A，莫那利珠单抗阻断后可增强这些T细胞的细胞因子分泌和细胞毒活性，与PD-1/PD-L1抑制剂联用效果更明显[1]。 增强治疗性抗体的ADCC效应。当与西妥昔单抗等IgG1型治疗性抗体联用时，莫那利珠单抗解除NKG2A抑制后NK细胞功能增强，可以更高效地执行ADCC，对表达HLA-E的肿瘤细胞产生协同杀伤[1]。 临床研究进展：有希望，也有挫折 莫那利珠单抗的临床开发历程可谓起伏不断。最早在类风湿关节炎的I/II期临床试验（NCT01370902）中，安全性良好但未达到终点，研发方向随后转向肿瘤领域[2]。 头颈部鳞状细胞癌（SCCHN） 。在一项II期研究（NCT02643550）中，莫那利珠单抗联合西妥昔单抗治疗复发/转移性头颈鳞癌，客观缓解率（ORR）达27.5% ，中位无进展生存期5.0个月，中位总生存期10.3个月，结果令人鼓舞[1]。然而，随后的III期INTERLINK-1研究（NCT04590963）却未能验证这一获益——在既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的复发/转移性SCCHN患者中，莫那利珠单抗+西妥昔单抗组的中位OS为8.8个月，安慰剂+西妥昔单抗组为8.6个月（HR=1.00），PFS和ORR均未改善，试验因无效性而提前终止[4]。 非小细胞肺癌（NSCLC） 。COAST研究是一项II期随机平台试验，评估度伐利尤单抗单药或联合莫那利珠单抗/奥来单抗作为不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后的巩固治疗。结果显示，度伐利尤单抗联合莫那利珠单抗组的ORR达35.5% ，度伐利尤单抗单药组为17.9%，联合组的PFS风险比（HR）为0.42[5]。2024年更新的数据显示，联合组ORR提升至40.3%，中位PFS达19.8个月。基于这一积极信号，III期PACIFIC-9研究（NCT05221840）正在开展，评估度伐利尤单抗联合莫那利珠单抗或奥来单抗的疗效和安全性，结果尚待公布[5]。 此外，莫那利珠单抗还在小细胞肺癌（MOZART研究，NCT05903092）、微卫星稳定结直肠癌、妇科恶性肿瘤等适应症中进行了探索性研究。在妇科肿瘤的I/II期研究中，单药治疗未能获得确认的客观缓解，但部分患者实现了疾病稳定，推荐的II期剂量为10 mg/kg每两周一次[2]。 物化性质与产品参数 参数项 数据 CAS号 1228763-95-8 英文名 Monalizumab 别名 IPH2201、NNC141-0100、NN8765 靶点 NKG2A（CD159a/KLRC1） 抗体类型 人源化单克隆抗体 亚型 Human IgG4-Kappa（S228P突变） 分子量（非还原） 约175.2 kDa 轻链分子量 约26.4 kDa 重链分子量 约52.1 kDa 反应种属 人、食蟹猴、恒河猴、狒狒 产品形态 液体 颜色 无色至浅黄 溶解性 水溶 纯度 ≥95%（SDS-PAGE & SEC-HPLC） 内毒素 <1 EU/mg 储存缓冲液 PBS pH 7.4 或 50mM Pro-Ac/20mM Arg pH 5.0 储存条件 -80°C长期保存，避免反复冻融 应用 ELISA、Flow Cytometry、Functional Assay、动物模型 瀚香生物提供莫那利珠单抗多种规格选择，包括100μg、500μg、1mg等，纯度98%，适用于免疫学研究和药物开发中的功能验证实验。 靶点总体格局与竞争态势 NKG2A作为新兴免疫检查点靶点，药物研发格局正在形成。除莫那利珠单抗外，BMS-986315（百时美施贵宝，Ib/II期）、S095029（施维雅，I/II期）和HY-0102（上海怀越生物，I期，国内较早进入临床）均在推进中。更前沿的方向是NKG2A双特异性衔接子（BiNK），同时靶向NKG2A与肿瘤抗原，在肺癌小鼠模型中显著抑制肿瘤生长[3]。 上下游产业链 莫那利珠单抗的研发与生产涉及完整的生物制药产业链。上游包括CHO细胞株开发、培养基和纯化填料供应；中游涵盖细胞培养、纯化与制剂；下游则是临床研究与商业化。作为一种IgG4亚型重组抗体，生产中需严格控制聚体含量和Fc段糖基化水平。在科研工具层面，莫那利珠单抗被广泛用于免疫原性检测中的桥接ADA ELISA、流式受体占有率分析和联合用药功能学验证。瀚香生物提供经过功能验证的莫那利珠单抗科研级产品，支持上述应用。 常见问题FAQ Q：莫那利珠单抗与莫格利珠单抗是同一种抗体吗？ 不是。莫那利珠单抗（Monalizumab，CAS号1228763-95-8）靶向NKG2A，属于免疫检查点抑制剂，由Innate Pharma/阿斯利康开发，主要用于实体瘤研究；莫格利珠单抗（Mogamulizumab，CAS号1159266-37-1）靶向CCR4，属于去岩藻糖基化IgG1抗体，由协和麒麟开发，已获批用于成人T细胞白血病/淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。两者的靶点、作用机制和适应症完全不同，只是中文名相似容易混淆。 Q：莫那利珠单抗为什么选择IgG4亚型而非IgG1？ IgG4的Fc段与Fcγ受体结合力弱，减少了抗体自身对NKG2A阳性NK细胞和T细胞的ADCC杀伤。因为治疗目标是解除抑制而非消耗免疫细胞，所以需要避免抗体自身的细胞毒效应。IgG4骨架上的S228P突变则进一步防止半抗体形成，提高分子稳定性[1]。 Q：INTERLINK-1研究失败后，莫那利珠单抗的前景如何？ INTERLINK-1的失败表明，在经过多线治疗的头颈鳞癌患者中，莫那利珠单抗联合西妥昔单抗未能带来生存获益。但COAST研究在不可切除III期NSCLC中显示的积极信号为该药物保留了希望，III期PACIFIC-9研究的结果将是决定性的。此外，放疗上调肿瘤HLA-E表达的特性，使得放化疗后联合NKG2A阻断的策略具有生物学合理性[4][5]。 Q：莫那利珠单抗在实验室研究中如何使用？ 莫那利珠单抗可用于ELISA、流式细胞术、功能学实验和动物模型。体外功能实验常用浓度为1-10 μg/mL，动物实验中剂量范围0.01-1 mg/kg。使用时需注意：收到产品后建议分装保存于-80°C，避免反复冻融；流式检测时需设置人IgG4同型对照；功能学实验建议配合HLA-E阳性肿瘤细胞系使用。 参考文献 [1] André P, et al. Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells. Cell, 2018, 175(6): 1731-1743. [2] Montfoort N V, Borst L, Korrer M J, et al. NKG2A Blockade Potentiates CD8 T Cell Immunity Induced by Cancer Vaccines. Cell, 2018, 175(6): 1744-1755. [3] Li Y, et al. Discovery and preclinical evaluation of fully human NKG2A-blocking antibodies and bispecific engagers for cancer immunotherapy. Science Advances, 2026, 12: eadt0001. [4] Ferris R L, et al. Monalizumab Plus Cetuximab Versus Placebo Plus Cetuximab in Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Phase III INTERLINK-1 Results. Clinical Cancer Research, 2025, 25(3): 73-84. [5] Garassino M C, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug Platform Study of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab in Patients With Unresectable, Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(7): 1412-1422. 风险提示与实验注意 药理风险 • 莫那利珠单抗的鼠源CDR区可能诱发抗药物抗体反应，影响长期疗效，新一代全人源抗体正在开发中以应对这一风险 • NKG2A受体家族存在多种亚型（如激活型NKG2C），抗体需具备高选择性以避免脱靶效应 实验风险 • 动物实验中需注意种属差异，莫那利珠单抗对人、食蟹猴、恒河猴和狒狒的NKG2A有交叉反应，但对小鼠NKG2A无反应，需选择合适的人源化动物模型 • HLA-E的表达水平在不同肿瘤细胞系间差异较大，体外实验需确认靶细胞HLA-E的表达状态 实验注意事项 • 产品应在-80°C分装保存，避免反复冻融，短期使用可在4°C保存不超过1个月 • 流式实验建议搭配人IgG4同型对照，功能学实验推荐使用HLA-E阳性的肿瘤细胞系（如A549、H2030） 本文内容基于公开发表的科学研究数据，由瀚香生物收集整理，仅供科研人员参考与学术交流，不可用于个人用途。   |
回复此楼» 猜你喜欢
在线求助，急！！！请问哪里可以做磁性纳米材料的高分辨透射电镜的测试表征呀？
已经有4人回复
-
盐酸贝西沙星
已经有0人回复
-
药理学论文润色/翻译怎么收费?
已经有143人回复
-
姜黄烯杂质
已经有0人回复
-
随访时间怎么确定
已经有0人回复
-
克立硼罗
已经有0人回复
-
米拉贝隆
已经有0人回复
-
SPME-GC-O-MS
已经有0人回复
-
福州大学李兴淑教授课题组急招博士研究生
已经有8人回复
-
Liquid Chromatography-Mass Spectrometry Analysis of Small Interfering RNAs
已经有1人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
