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MolAICal

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[交流] 使用MolAICal生成小分子CHARMM力场拓扑和参数文件

使用MolAICal生成小分子CHARMM力场拓扑和参数文件

1. 引言

用于快速构建小分子CHARMM 力场拓扑和参数文件的方法（例如 CGENFF 程序）通常依赖于模式匹配算法。即使使用力场工具包（ForceField Toolkit, FFTK）[1]，原子类型分配仍需通过自动匹配或人工检查与指定来完成。MolAICal集成了一套升级并改进的 MATCH 算法 [2]，可自动化生成兼容 CHARMM 的小分子拓扑和参数文件。
MATCH 的核心算法（基于MIT 许可证）基于图论和广度优先搜索，将分子解析为有向图，并将每个原子的局部环境扩展至最多 10 个化学键，以捕捉化学上下文信息。通过与预定义的"超SMILES"字符串库进行最大片段匹配，实现自动化原子类型分配。部分电荷通过键电荷增量（BondCharge Increment, BCI）规则的迭代反卷积方法推导，而缺失的参数则通过基于化学相似性评分的替换方案智能生成。
该方法经过交叉验证和留一法测试验证，电荷拟合的R² 值达到 0.94–1.0（平均绝对误差为0.0013–0.024 e），溶剂化能预测的 R² = 0.99，键角和二面角参数具有优异的可重复性，充分证实了其可靠性和准确性。该方法非常适用于高通量虚拟筛选、现有力场的扩展与补缺，以及跨力场验证，支持包括PDB、MOL、SDF 和MOL2 在内的多种输入格式。它能够快速批量生成兼容 CHARMM 的文件，以满足大规模初步筛选的需求；然而，对于需要更高精度的研究（例如严格的自由能计算或生产级分子动力学模拟），建议后续使用力场工具包（FFTK）或 FFParam [3] 进行参数优化，结合量子力学计算和实验数据进行量子力学级别的精细调整。

如果下一步要进行NAMD模拟的话，这种基于CHARMM原始力场，通过“图匹配”算法构建的小分子CHARMM拓扑和参数文件，比其他的方法要靠谱一些。因为，构造CHARMM力场参数的时候，有一部分就是根据经验猜的，比如原子类型、电荷等。

2. 材料
2.1 软件要求
1. MolAICal：https://molaical.github.io 或 https://molaical.gitlab.io
2. UCSF Chimera：https://www.cgl.ucsf.edu/chimera
2.2 示例文件
所有必要的教程文件可从以下地址下载：
https://gitee.com/molaical/tutorials/tree/master/032-gencharmmff
──────────────────────────────────────────────────
3. 操作步骤
3.1 生成小分子的 CHARMM 拓扑和参数文件
进入文件夹 032-gencharmmff，运行以下命令：
1) 确保文件中的原子名是唯一的。如果原子名相同，将无法知道哪些原子是相连的，从而导致CHARMM拓扑文件变形或出错。请使用以下命令：

CODE:

#> molaical.exe -call run -c sfile -i u_atom_name.py ligand.pdb ligand.pdb

CODE:

        第一个参数是输入分子文件名；

        第二个参数是将原子名改为唯一名称后输出的分子文件名，坐标保持不变。

2) 然后为分子生成 CHRAMM 力场：

CODE:

#> molaical.exe -call charmm -i ligand.pdb

运行后输出的文件为 .str 后缀的文件，其中包含输入分子的 CHARMM 拓扑和参数，随后可用于构建 .pdb 和 .psf 文件，以进行 NAMD 分子动力学（MD）模拟。

选项：如果研究人员希望分别生成拓扑文件（后缀 .rtf）和参数文件（后缀 .prm），而非合并为 .str 后缀的单一文件，可添加参数 -div，并按如下方式运行命令：

CODE:

#> molaical.exe -call charmm -i ligand.mol2 -div

注意：输入分子也可以为 ligand.pdb。此处仅表示输入分子可以采用 PDB 或 MOL2 格式。

深入研究：
如果运行：
# 将分子中的原子名改为唯一的名称

CODE:

#> molaical.exe -call run -c sfile -i u_atom_name.py final_lig_138.mol2 final_lig_138.mol2

# 生成拓扑和参数文件

CODE:

#> molaical.exe -call charmm -i final_lig_138.mol2

分子 final_lig_138.mol2 是在活性口袋内优化得到的，而非在自由状态下进行能量最小化。因此，某些原子间距离可能发生改变，这可能导致匹配算法在分配电荷或其他参数时失败，从而可能出现以下错误：

CODE:

Could not determine a suitable solution for bond types for UNL1! be wary

The Following Bonds Could Not be Charged!

Name    Type    Name    Type    Bond Type

C       CG2R51  C       CG311   1

C       CG2D1   N       NG311   1

C       CG2D1   N       NG311   1

Could not Finish Charging of Molecule! at E:/test/log/MolAICal-win64//mtools/matchvx/MATCH/lib/MATCHer.pm line 174.

或

Allowed Prontation Not defined for C1 for C in <0> at E:/test/log/MolAICal-win64//mtools/matchvx/PerlChemistry/lib/Molecule.pm line 515.

解决方案：
用户可使用 UCSF Chimera 对单个分子进行能量最小化，然后将其保存为名为 138.pdb 的 PDB 文件（如下图 1 所示），再重新运行上述命令：

CODE:

#> molaical.exe -call charmm -i 138.pdb

即可解决此问题。

图 1. 分子能量最小化
──────────────────────────────────────────────────
3.2 使用多核 CPU 并行生成小分子的 CHARMM 拓扑和参数文件
进入文件夹 032-gencharmmff/parallel，运行以下命令：
# 在并行模式下将分子中的原子名改为唯一的名称

CODE:

#> molaical.exe -call run -c parallel -nc 3 -n "*.pdb" -i molaical.exe -call run -c sfile -i u_atom_name.py marg marg

# 在并行模式下生成拓扑和参数文件

CODE:

#> molaical.exe -call run -c parallel -nc 3 -n "*.pdb" -i molaical.exe -call charmm -i marg

注意：

CODE:

        -call：与外部程序或命令交互。run 表示调用外部程序，可从设置的环境文件中搜索程序路径。

        -i：外部程序的命令参数。包含外部程序的所有命令行参数，但 -i 参数必须最后指定，而 MolAICal 的其他所有标识符（例如 -p 等）必须位于 -i 之前。

        -n：指定的关键字（此处为 *.pdb）用于在指定目录中查找包含该关键字的文件名；这些文件名将替换外部命令中的 marg 占位符，从而实现文件的批量并行处理。默认匹配规则为 SMART。

        -nc <arg>：调用的 CPU 核心数量。

        -c：若其值为 parallel，将以并行模式调用外部命令行。

运行流程：
首先在当前目录（包括所有子目录）中查找所有包含 .pdb 字符串的分子文件名；然后将这些文件名逐一替换命令行中的 marg 占位符（每条命令一个文件名，替换所有出现的 marg）；最后使用多个 CPU 核心（本例中为 -nc 3 指定的 3 个核心）进行并行计算。基于此规则，用户可以轻松扩展该方法，以并行方式运行其他外部命令行程序。
──────────────────────────────────────────────────
参考文献
1. Mayne CG, Saam J, Schulten K, Tajkhorshid E, Gumbart JC. Rapid Parameterization of Small Molecules Using the Force Field Toolkit. Journal of Computational Chemistry. 2013;34(32):2757-70. doi: 10.1002/jcc.23422. PubMed PMID: WOS:000326466900001.
2. Yesselman JD, Price DJ, Knight JL, Brooks CL. MATCH: An Atom-Typing Toolset for Molecular Mechanics Force Fields. J Comput Chem. 2012;33(2):189-202. doi: 10.1002/jcc.21963. PubMed PMID: WOS:000297852600008.
3. Kumar A, Yoluk O, MacKerell A. FFParam: Standalone package for CHARMM additive and Drude polarizable force field parametrization of small molecules. Journal of Computational Chemistry. 2020;41(9):958-70. doi: 10.1002/jcc.26138. PubMed PMID: WOS:000504769500001.

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1楼 2026-05-26 04:36:35

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