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动物造模 | 精神分裂症动物模型
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精神分裂症是一种多呈缓慢性或亚急性发生的复杂重性精神病，常涉及认知、行为、情感等多方面的障碍，病情及症状多样化。其症状可分为三类: 阳性症状（幻觉、妄想、概念紊乱和思维形式障碍）、阴性症状（刻板思维、情绪迟钝、缺乏愉悦感、社交退缩、意志缺乏）和认知功能障碍。动物模型可以模拟精神分裂症的病理变化和表型，为进一步探索其发病机制提供了可能。精神分裂症啮齿动物模型主要有药理学动物模型、神经发育动物模型、转基因动物模型及多种方法综合建立的动物模型四种，其中以药理模型的应用最为广泛且经典，其它模型实则更贴近人类精神分裂症的发病过程，是近年来新兴的研究热点。 造模方法 一、药理学动物模型 01：环苯己哌啶（PCP）诱导的动物模型 原理：PCP是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的非竞争性受体拮抗剂，通过腹腔注射的方式将其注射到大鼠体内，大鼠可产生类似于精神分裂症的阳性症状和阴性症状。 造模方法1：SD大鼠进行7.5mg/kg PCP，1次/d连续腹腔注射14 d。 造模方法2：DDY种雄性小鼠连续两周皮下注射3 mg/kg和10 mg/kg 剂量的PCP的方法成功建立精神分裂症小鼠模型，该建立模型的方式因能够促使小鼠的社会行为减少可用于研究精神分裂症的阴性性状。 02：氯胺酮诱导的动物模型 造模方法1：5周龄SD大鼠，分别以15mg/kg、30mg/kg和60mg/kg剂量的氯胺酮对大鼠进行腹腔注射，2次/d，连续一周，建立了氯胺酮慢性给药动物模型。 造模方法2：分别对出生后第6天的SD大鼠颈背部皮下注射剂量为15 mg/kg、30 mg/kg和60 mg/kg氯胺酮，2 次/d，直到出生后第21 天，建立了新生期氯胺酮重复处理的动物模型。 优缺点：使大鼠体质量增加的速度变慢，造成动物成年后持久的工作记忆缺陷，但是对成年后的自发活动几乎不产生影响，可用于研究精神分裂症的认知障碍。 03：地卓西平马来酸盐（MK801）诱导的 动物模型 MK801是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）的非竞争性受体拮抗剂 造模方法：近交系BALB /c小鼠、近交系C57BL /6小鼠及远交群ICR小鼠分别腹腔注射剂量为0.6mg/kg的MK801能够建立可行的精神分裂症小鼠模型。 优缺点：MK801诱导的精神分裂症动物模型在移动加快以及刻板性动作方面已展示出与精神分裂症类似的特征行为，具有稳定性好、可重复等优点。但是，不同的给药剂量和方式会导致不同的研究结果。 04：双环己铜草酰二腙（CPZ）诱导的 动物模型 造模方法：0.2%的CPZ饲喂C57BL/6小鼠，建立可行的精神分裂症小鼠模型。 优点：此模型较好地展现出精神分裂症所表现出的白质脱髓鞘以及精神病症状。 二、神经发育动物模型 神经发育模型是通过干扰正常的神经发育来模拟精神分裂症发病过程，包括早期海马损伤动物模型、隔离饲养、母婴分离以及电刺激动物模型。 01：早期海马损伤动物模型 造模方法：将出生7d的大鼠作为实验对象，通过对其海马腹侧区注射一定剂量的IBO，从而建立精神分裂症大鼠模型。 优点：该模型虽然是在大鼠早期损伤海马，但是相关症状直到青春期后才表现。上述症状与该病多发于人类青壮年的时间大致吻合。 02：隔离饲养动物模型 隔离饲养是指将出生21d，即刚断奶的仔鼠与同伴隔离，进行单独饲养。 造模方法：将刚断奶的雄性SD大鼠进行单笼饲养，建立了隔离饲养大鼠模型，研究者发现与不限制饮食及4只/笼饲养的大鼠相比，隔离饲养的大鼠有较高的体质量，且难以适应环境。 优缺点：虽然隔离饲养动物模型能够较好地展现环境对神经发育的影响以及由此产生的行为和生理生化方面的变化，但是饲养环境的细微差异会对结果的表现产生显著的影响。 03：母婴分离动物模型 母婴分离作为一种重要的早期社会剥夺方式，一直是研究生命早期应激对个体生理及心理造成不良影响的经典动物模型。有研究表明，一次24h的母婴分离不仅对Wistar大鼠的前脉冲抑制和潜伏抑制有较大损害，而且可以明显增加Wistar大鼠的刻板啮齿行为。 04：电刺激动物模型 造模方法：200～300g的雌性Wistar大鼠右侧VTA脑区埋置电极，然后让其术后恢复14d，在安静状态下给予刺激建立精神分裂症大鼠模型。刺激参数为波宽1ms、频率100Hz及持续2s，以10μA为梯度，10～100μA刺激10次，5min/次，确保前次刺激不产生余留效应而影响实验结果。 优点：该模型不仅可以模拟精神分裂症的阴性症状和阳性症状，而且还具有较高的稳定性，可以长期使用。 三、转基因动物模型 01：儿茶酚邻位甲基转移酶基因（COMT） 敲除动物模型 COMT是通过全基因组扫描及对与精神分裂症风险相关的几个区域绘制识别出的易感基因之一。精神分裂症的严重程度与COMT val158me基因多态性有着密切的关系。根据Desbonnet等研究表明，COMT杂合子基因缺失能够导致其对新环境的探索功能和社会能力障碍，COMT基因敲除鼠则表现出增加空间学习及工作记忆能力。 02：神经调节蛋白基因（NRG1）敲除动物模型 NRG1是一个与促进精神分裂症发生相关的基因，是精神分裂症易感基因之一，其受体是ErbB4。有研究者利用基因敲除及转基因技术建立精神分裂症动物模型，发现NRG1敲除鼠能够表现出类精神分裂症的行为。该模型造成的损伤可以通过抗精神药物改善，所以该模型可以较好地用于研究精神分裂症的发病机理和药物的作用机制。 03：精神分裂症断裂基因1（DISC1） 敲除动物模型 DISC1是精神分裂症易感基因之一。DISC1转基因小鼠具有良好的空间学习的能力。然而，该小鼠对工作的记忆和执行却不太理想。DISC1基因敲除动物模型可用来研究精神分裂症的发病机理以及治疗方法。 四、多种方法综合建立的动物模型 01：药理学方法与神经发育方法综合建立的 动物模型 造模方法：出生后6d的SD大鼠进行颈背部皮下注射30mg/kg氯胺酮，2次/d，给药至出生后21d，同时在出生后9d与母鼠分笼24h，成功建立新生期氯胺酮重复处理联合母婴分离动物模型。 02：药理学方法与转基因方法综合建立的 动物模型 造模方法：选择C57BL/6及GAD67-GFP基因敲入小鼠作为实验对象，通过连续腹腔注射14d，MK801建立精神分裂症小鼠模型，同时发现长期给予不超过1mg/kg 的MK801可使小鼠的共济失调行为和刻板运动减少，这表明小鼠的共济失调行为以及刻板运动与给药的剂量具有明显的相关性。 03：神经发育方法与转基因方法综合建立的 动物模型 造模方法1：对NRG1基因敲除的小鼠施加慢性的社会应激，导致小鼠表现出对新环境探索以及空间学习能力的障碍，并且增加小鼠成年后发生精神分裂症的几率。 该模型是研究精神分裂症病理生理机制的良好模型。 造模方法2：通过对新生大鼠进行隔离饲养联合PCP注射建立了精神分裂症大鼠模型，该模型能够诱发大鼠更深的认知障碍。 总结 由于精神分裂症发病原因复杂，多种因素综合作用的结果，因此采用多种方法综合建立的该病症动物模型能够更好地模拟精神分裂症的症状。上述方法既能够保留单一方法建立模型的优点，又能在一定程度上克服单一方法建立模型的缺陷。因此，采用多种方法综合建立精神分裂症动物模型将是精神分裂症理想模型制作的重要方向。继续深入研究精神分裂症模型，将为基因水平，预测精神分裂症的发生几率以及治疗精神分裂症提供可能性。 |
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