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曹操小v

新虫 (初入文坛)

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专业: 药物设计与药物信息

[交流] 案例分析：晶习对溶解度和口服生物利用度的影响（1）已有1人参与

本文首发于【药物晶型】公众号，为笔者平时文献阅读笔记，可能有理解和表述不到位的地方，欢迎同行留言提出交流！！

1 背景介绍
在药物开发过程中，大家都会重视晶型问题，一方面法规申报要求药物开发必须完成药物多晶型的研究，一方面药物多晶型影响着药物的工艺开发以及药效。但大家却常常会忽略晶习的影响。晶习是药物一个重要的质量属性，它直接影响药物的固态属性（如流动性、堆密度等）以及下游加工(过滤、干燥、压片等操作步骤)。因此，在本文中分享一个不同晶习对药物的溶解度和口服体内生物利用度的影响案例：晶习如何影响溶解度、口服生物利用度？

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图1 塞来昔布化学分子式

2 结果分析与讨论
晶体在生长过程中由于晶轴的长短不一样，其在不同的晶轴方向会有不同的生长速率，通常晶体在较短的晶轴方向会生长的更快。塞来昔布晶型III（a = 10.136 Å, b = 16.778 Å, c = 5.066 Å），c轴为其最短轴，因此，c轴方向为晶型III生长速率最快的轴，所以通过常规方法很容易制备得到针状晶习。而晶体生长的速率又受到溶剂体系，结晶温度，过饱和度等因素的影响，因此，通过改变过饱和度及析晶温度，又成功制备得到了片状晶习的晶型III。其偏光显微镜和电镜图谱如图2所示：

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图2 针状和片状晶型III的偏光显微镜和SEM图

如图3、图4和表1、表2所示，塞来昔布晶型III的两种晶习有着相同的晶型、比表面积和粒径，但却表现出不同的溶解性能，在水和pH12的磷酸缓冲盐溶液中，片状晶习的溶解度均高于针状晶习。

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图3 针状和片状晶型III的XRD图

表1 熔点、热焓值、粒径和比表面积数据统计表
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图4 溶解度
表2 溶解度表
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晶体与液体接触时，其表面润湿之后才会溶解，而不同晶习的不同晶面的润湿性和表面自由能不一样，因此会表现出不同的溶解度。在同一种液体中，更强的相互作用会造就更小的接触角，如表3所示：在水和pH12的磷酸缓冲盐溶液中，片状晶习与水和pH12的磷酸缓冲盐溶液均有更小的接触角，片状晶习与亲水溶剂油更强的相互作用，因此片状晶习表现出更好的亲水表面自由能（表4）和润湿性，片状晶习在亲水溶剂（水和pH12的磷酸缓冲盐溶液）中具有更好的溶解度。

表3 接触角
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表4 表面自由能
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塞来昔布晶型III不同晶习的润湿性和表面自由能差异反映出晶体表面基团与溶液介质之间相互作用的差异。而不同晶习的润湿性和表面自由能差异来源于不同晶面所暴露的基团不同。塞来昔布晶型III不同晶习的晶面指数化数据（图5）表明：塞来昔布不同晶习的晶面占比存在显著差异，片状针习中（0 1 0）面的占比明显高于针状晶习。如图6所示，塞来昔布晶型III为两个相邻的分子之间通过电子给受基团形成双氢键结构，在（0 1 0）晶面暴露的是磺酰胺基部分，而在（0 0 1）晶面暴露的是苯甲基和三氟甲基。该结果也被XPS数据证明，XPS数据（表5）表明在片状晶习表面存在较高的O、N、S主要来源（0 1 0）晶面中的磺酰胺基基团。

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图5 晶面可视化图和晶面面积占比
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图6 塞来昔布分子结构示意图
表5 XPS检测结果
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如图7所示：磺酰胺基基团周围具有较低的LP，表明该基团与极性溶剂具有强相互作用；而甲基苯基部分具有较高的LP，与亲水溶剂的相互作用较弱。片状晶体中具有更多的极性晶面（0 1 0），该晶面与极性溶剂具有更强的相互作用。因此极性晶面占比较多的片状晶体在亲水介质中有更高的溶解速率。

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图7 塞来昔布分子亲油亲水模拟结果

此外，片状晶体不只具有更好的溶解度，片状晶体还具有更好的体内口服生物利用度。片状的Cmax和Tmax有显著统计学改善（图7）。片状晶体的Cmax比针状高约20%，而片状晶体的Tmax也显著降低（表6）。
表6 生物利用度

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图8 口服生物利用度

3 总结
在该案例中通过改变结晶条件成功制备得到塞来昔布晶型III的针状和片状晶体。这两种晶习样品均具有相同晶体结构，但在溶解动力学和润湿性方面存在着显著差异。在片状晶体中具有更多的(0 1 0)极性晶面，而(0 1 0)晶面所暴露的为极性基团磺酰胺基，因此，片状晶体具有更好的表面自由能和润湿性，也造成了片状晶体和针状晶体具有明显的理化性质和口服生物利用度的差异。晶习作为药物一个重要的质量属性，不仅仅影响药物的口服生物利用度和溶解度，还对药物的可压性、流动性、制剂工艺的选择和干燥等产生显著影响。但在药物开发过程中大家却常常忽视晶习的作用，因此，希望通过该案例的分享让大家意识到药物晶习的重要性，在后续药物开发过程中制备和选择合适的晶习，助力项目开发，实现项目的降本增效。

参考文献：
Sameer R Modi,Impact of Crystal Habit on Biopharmaceutical Performance of Celecoxib.

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