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happyaliii

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[交流] 单硫醚型环肽、不饱和环肽等/杂环肽的固相成环方式

单硫醚型环肽

单硫醚型环肽是醚环肽的一种合成途径一般有2种：

1）.制备肽链主体结构再生成醚键实现合环；

2）.先制备醚结构，再生成酰胺键(或其他键)实现合环。

单硫醚型环肽因其在生物体内代谢较慢具有非免疫原性，它的合成越来越受重视。其固相合成方法主要有以下3种：

①.取代法。

此法是制备单硫醚环肽常用的方法。它将侧链-OH 转变为一Br再与肽链上的-SH基发生分子内亲核取代可以得到单硫醚环肽。

这其中碱催化是必要的反应条件，一般使用叔胺（三乙胺、甲基吗啉或DBU）使得亲核反应的进行（如图）。

Derbel等在合成直链肽时直接加入含有Br键的酸与主链肽的氨基部分缩合再进行亲核取代，省去了有关残基的结构转换更加简便(如图) .

②.Michael加成法。

在树脂上引入巯基再使巯基游离催化下发生Michael加成再脱除侧链保护，切除载体即可得到单硫醚环肽。

Sharma等就用Wang树脂为载体加入TFA和TES/DCM试剂引入巯基，使用DIEM/NMP催化成环，得到了目标环肽。

③.PCOR法。

先在肽链中引入Cys脱除保护，此后游离的-SH进攻linker形成目标环肽同时linker裂解除去载体。合成过程中需要保护N端a氨基，否则肟linker会发生胺解。

不饱和环肽

其直接法合成在组装肽链时也会选择含有不饱和键的肽这样可以进一步得到某些活性更强的环肽类似物。

Bang等利用固相Hormer Emmons反应先在直链肽上引入不饱和基团再加入环合试剂直接合成了环上含有烯烃的环肽(如图)。

研究表明，使用的环合试剂中(例如DPPA、PyBroP、HATU),EDC/HOAt可以很有效地抑制二聚体的形成，环化效果佳。

如果直链肽上含有不饱和烃和碘代苯，也可以用钯试剂进行Heck反应生成不饱和的环肽。

Akaji等经由这一途径成功合成了五环肽。反应利用钯试剂的乙烯化作用不需要在无水或惰性气体条件下进行在室温下就能顺利完成。

Turner等还利用Click化学在常温下合成了一系列小分子环肽（如图）。环化在6h内可以完成，且产品较纯，单体产生的副反应较少。

氮桥联环肽

此类环肽的固相合成不多，一般先将肽链N端引入卤代乙酰基再与Lys的侧链发生亲核取代得到环肽(如图)。此法合成需要注意同肽链上具有活性的侧链基位点不能超过2个。

Mannich碱环肽

如果肽链上存在Tyr基其N端氨基可以看作胺组分加入醛基即可发生Mannich缩合反应，从而得到Mannich碱环肽(如图)。
注：内容源自《基于固相方法的环肽合成研究进展》

取代法合成环肽.jpg