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eNOS，心血管的守护天使
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随着人们生活水平的提高，“高血压，高血脂，高血糖”三高人群越来越普遍，冠心病、动脉粥样硬化、急性心肌梗死等心血管疾病现在已经成为人类健康的“头号”杀手，这促使我们越来越注重保养心血管的健康。其实在生物体中，一些蛋白正在默默的承担着心血管保护者的角色，例如内皮型NO合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthases, eNOS)就是其中一个心血管的守护天使。 下面我们简单的介绍一下eNOS。NOS蛋白根据它们的合成位点、表达模式和Ca2+依赖性的不同分为三个亚型：神经元NOS (nNOS)，诱导型 NOS (iNOS)，内皮型NOS (eNOS)，其中eNOS是Ca2+依赖性NOS，主要在血管壁的调节中发挥功能[1]。 内皮细胞中，在受到生化刺激（凝血酶，5-羟色胺，乙酰胆碱等）以及机械刺激（例如剪切应力和循环应变）后，细胞内存储中的Ca2+瞬间释放，Ca2+与钙调蛋白结合形成Ca2+-钙调蛋白复合物进而激活eNOS。eNOS能够将L-精氨酸的末端胍基氮原子氧化生成NO，同时产生副产物L-瓜氨酸，该反应还需要烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸（NADPH）和分子氧作为底物，而且eNOS的这一酶促反应还受到许多辅因子，例如黄素单核苷酸（Flavin Mononucleotide, FMN），黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin Adenine Dinucleotide，FAD）,四氢生物蝶呤(Etrahydrobiopterin, BH4)，血红素等的调控[3]。 讲到这里，您可能会好奇，eNOS到底是怎么保护心血管的呢？答案是—它的产物，神奇的NO。没错，就是这个在大气中是有害气体，但是体内小剂量的NO却能够保持血管张力，维持血管稳态[4]。NO的半衰期很短，因此新生成的NO会被迅速扩散到内皮细胞的细胞膜上，在那里NO结合到血管平滑肌细胞的血红素上，进而激活鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷（Cyclic GuanosineMonophosphate，cGMP）浓度升高，而cGMP被蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）活化后，可以作为血管平滑肌松弛这一过程的第二信使，使血管平滑肌细胞舒张，进而维持血管的舒张状态[5]（图1）。此外，抑制NO的合成则会导致局部动脉硬度的增加[6]。小鼠Nos3是人源eNOS的同源基因，将Nos3敲除之后，小鼠大血管内皮依赖性舒张功能消失，血压明显升高，血管重塑受损，更易发生缺血性损伤、心肌梗死和动脉粥样硬化[7]，这些都进一步说明内皮细胞中的NOS能够保护心血管的健康。 正是因为NO作为气体信号分子在维持血管扩张过程中的出色能力，使它获得1992年度Science杂志授予的“年度最佳分子奖”，参与相关研究的三位科学家Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，Ferid Murad获得1998年诺贝尔医学和生物学奖。 图1 L-精氨酸/一氧化氮合酶（NOS）途径 图片引自：Bondonno C P , Croft K D , Hodgson J M . Dietary Nitrate, Nitric Oxide, and Cardiovascular Health. Critical Reviews in Food Science & Nutrition, 2016, 56(12):2036. 然而内皮细胞中NO的含量需要处于一个平衡状态，它的平衡被打破将导致糖尿病、高血压、血管病变老化及动脉粥样硬化等心血管相关的疾病[8]，一些蛋白被发现参与调控eNOS。 eNOS是一种磷酸化蛋白质，它能够被一些磷酸激酶调控，质谱法检测发现其中最主要的磷酸化位点发生在丝氨酸残基上，例如鼠类中第1176位（S1176）、人类中eNOS中的第1177位（S1177）及牛中第1179位（S1179），此外还发现了第81、657位酪氨酸（Y81、Y657），第114、615、633位丝氨酸（S114、S615、S633）和第495位苏氨酸（T495）同样可被磷酸化[9]。利用靶向替换方法，已经证实S1176在小鼠中的功能：eNOS S1176A品系中（丙氨酸不能被磷酸化），小鼠内皮依赖性舒张功能减弱，血管通透性降低，血压升高，对胰岛素不敏感，体重增加；而eNOS S1176D品系中，天冬氨酸由于自身带有负电荷，相当于该位点受到了持续的磷酸化，小鼠内皮依赖性舒张功能增强，对胰岛素敏感性增强，血管通透性增加[10]。其他一些磷酸化位点也已经被解析出来，例如，SRC激酶调控的Y81，PKA和AMPK调控的S615，AKT调控的S633等位点是eNOS的磷酸化激活位点，而ROCK和PKC调控的T495则是磷酸化抑制位点 图2 eNOS定向突变小鼠表型示意图 图片引自Garciaa V and Sessa W C. Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS): Perspective and Recent Developments,2019 除了磷酸激酶之外，内皮细胞窖蛋白-1(Caveolin-1,Cav-1)也能够调控eNOS，不过，它作为eNOS的负调控开关存在。Cav-1是各种信号分子的支架蛋白和负性调节蛋白，它与eNOS结合之后能够使eNOS失活，进而降低内皮细胞中NO的含量[11]，2001年Marek Drab在Science上发表使用Cav-1基因敲除的小鼠模型的研究，研究发现小鼠肺泡丢失肺缺损以及血管功能障碍等缺陷[12]。 当然我们并不能完全依赖生物体中的自有蛋白来保护心血管，很多方法可以防治心血管疾病，例如合理膳食，适当运动，保持心态平和等。另外，集萃药康斑点鼠计划中构建的各类心血管通路相关基因敲除小鼠将会助力您更好的解析心血管相关通路，远离心血管疾病，拥抱健康。 本文章首发于集萃药康公众号，欢迎多多交流 |
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