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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 剂量倾泻（酒精突释）
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944070113

金虫 (小有名气)

高级主管

[求助] 剂量倾泻（酒精突释） 已有1人参与

FDA和EMA均有对缓释制剂的剂量倾泻试验的相关规定，但二者的差别很大。其中FDA是分别考察缓释制剂在加入了0%，5%，20%和40%乙醇的0.1N HCl介质中的释放情况，每隔15min取样直至2h。请问，如果制剂的API在以上浓度的乙醇-0.1N HCl中溶解性很差，远远达不到漏槽条件，甚至连最小规格的片剂里面所含API都不能完全溶解，那还能按照FDA的做法进行相关的实验吗？@voyager88
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爱拼才会赢！
1楼 2018-08-29 07:54:53
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天涯不归路

版主 (著名写手)

优秀版主优秀版主

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
感谢参与，应助指数 +1
944070113: 金币+10, ★★★很有帮助, 很有借鉴 2018-08-29 16:43:23
首先要明白，为什么要做剂量倾斜，为什么用乙醇去做。因为有可能病人服药的同时会喝酒，而缓释制剂的剂量很高，如果因为饮酒导致剂量突释，会造成一定的危险。
从这个角度出发，你的药品不溶于乙醇，所以造成剂量倾泻的风险就比较小，当然如果乙醇中很快崩解，溶解在胃液中大剂量被吸收，也可能会造成剂量倾泻而产生危险。
所以你从这两个方面去调整你的实验，比如在乙醇中的崩解情况，比如能不能加入其它助溶剂，不一定溶解在乙醇中，可以溶解在其它介质中，等等，只要科学合理即可。另外现在可以申请和CDE开会的，把这些相关实验做完数据拿出来申请开会，让专家看看你做的是否足够，如果不足够还需要再哪方面深入，个人觉得这样比较好！
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为了明天而努力
2楼2018-08-29 12:06:07
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944070113

金虫 (小有名气)

高级主管
引用回帖:
2楼: Originally posted by 天涯不归路 at 2018-08-29 12:06:07
首先要明白，为什么要做剂量倾斜，为什么用乙醇去做。因为有可能病人服药的同时会喝酒，而缓释制剂的剂量很高，如果因为饮酒导致剂量突释，会造成一定的危险。
从这个角度出发，你的药品不溶于乙醇，所以造成剂量倾 ...

首先感谢你的回帖。
缓释片很多是不崩解的，比如溶蚀型和渗透泵型的缓释片等，但是API不溶于乙醇并不能代表不溶于胃液中，因为胃液中含有很多其他的复杂成分，比如食物中的脂肪、消化酶等。所以药品中API不溶于乙醇，并不代表药品就不会发生酒精突释的情况，个人理解剂量倾泻更多是和释放机理有关。

目前我这边已经做了少量的实验，初步制定的策略还是按照FDA的相关要求去研究酒精突释的情况，但是在0.1 N HCl介质中额外加入一定量的SDS，以消除缓释片的API实际已经释放但是由于API不溶于介质中而无法检测的情况。不知道这种方法CDE是否会认可。
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爱拼才会赢！
3楼2018-08-29 16:41:48
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天涯不归路

版主 (著名写手)

优秀版主优秀版主

【答案】应助回帖

★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
944070113: 金币+10, ★★★很有帮助 2018-08-30 10:22:33
引用回帖:
3楼: Originally posted by 944070113 at 2018-08-29 16:41:48
首先感谢你的回帖。
缓释片很多是不崩解的，比如溶蚀型和渗透泵型的缓释片等，但是API不溶于乙醇并不能代表不溶于胃液中，因为胃液中含有很多其他的复杂成分，比如食物中的脂肪、消化酶等。所以药品中API不溶于乙 ...

个人觉得应该认可，一些难溶的药物都做曲线时有时也会加吐温或者其它助溶剂的。对于你的产品，酒精如果造成崩解或者溶蚀加快，甚至渗透泵作用消失，也会造成剂量倾斜的，更多的是酒精对片型的破坏作用导致的可能突释。
参照法规，具体设计根据具体产品性质去确认，我觉得现在的审评老师应该认可，现在开明多了！
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为了明天而努力
4楼2018-08-30 08:57:17
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944070113

金虫 (小有名气)

高级主管
引用回帖:
4楼: Originally posted by 天涯不归路 at 2018-08-30 08:57:17
个人觉得应该认可，一些难溶的药物都做曲线时有时也会加吐温或者其它助溶剂的。对于你的产品，酒精如果造成崩解或者溶蚀加快，甚至渗透泵作用消失，也会造成剂量倾斜的，更多的是酒精对片型的破坏作用导致的可能突 ...

对于酒精突释，个人认为FDA的做法更能模拟体内的环境。此外，对于如果API在不同的乙醇浓度的盐酸介质中溶解度很低而影响检测时要不要加助溶剂的问题，本人认为可以分为两方面考虑：
1）对于在不同的乙醇浓度的盐酸介质中，如果在2小时内缓释制剂表现出明显的释放行为，但由于溶解度的原因导致在一段时间后检测的结果达到平台期，此时为了更加准确的反应释放行为，应该加入一定量的助溶剂；
2）对于在不同的乙醇浓度的盐酸介质中，如果缓释制剂在2小时内没有表现出较明显释放行为，那么就不必加助溶剂了。因为即使加了，片剂也没有释放出API，助溶剂此时起不到它应有的作用。
另外，排除仿制药与原研药在含乙醇的盐酸介质中释放行为对比不谈，光是从倾泻或突释的角度考虑，个人研究的重点应该更加倾向于剂量而不是速度，应为很多缓释片的API往往也有速释片产品，速释片的释放很快（比缓释片的释放快的多），但是速释片快速释放也没有说造成安全风险。正是因为缓释片的剂量一般比速释片大很多才会有大剂量的释放而造成的风险。从这个角度考虑，剂量倾泻比酒精突释的叫法更合理，因为后者从字面意思看更注重释放的速度；另外“倾泻”范畴，应该理解为缓释片在含乙醇的盐酸介质中的释放量和释放速度应该比相应的最大规格的速释制剂的释放量和释放速度更大更快，才能造成安全性上面的风险。
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爱拼才会赢！
5楼2018-09-01 11:19:42
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belladonae

金虫 (著名写手)

少将
可以厚着脸皮分别要一下这两份文件吗？52408732@qq.com
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6楼2019-04-26 09:45:37
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宋远涛

铁杆木虫 (著名写手)

涛:tuzi24:
按照FDA的指去做就行下了，结果是什么样就什么样，不用去管，只要没有突释和原研一样即可。很多缓释制剂也是溶不出来的。但如果你真溶不出来，FDA会让你加大转速进行倾斜实验，所以建议你，加大转速，加多溶出介质按FDA指导去做即可。
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7楼2019-04-27 10:46:38
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